徐涵，曹雅杰，周寧寧，喬歡，鐘春生，陳梁

原發(fā)性肝癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其惡性程度高，死亡率高居惡性腫瘤中的第三位[1]。我國是肝癌人口大國，肝癌由于起病隱匿、發(fā)展速度快、易侵犯門靜脈等特征，導致多數(shù)患者確診時已進展至疾病中晚期，無法行根治性手術切除治療[2]。除手術切除外，化療、放療、分子靶向治療、消融治療、TACE及免疫治療等均為肝癌治療的常用手段。其中，RFA與TACE治療為肝癌常用的微創(chuàng)介入治療方式，其具有安全性高，易操作，可以多次實施等優(yōu)勢。但單純的RFA及TACE治療后往往會有癌灶殘存，且治療后的熱沉效應可能會引起血管內皮生長因子(VEGF)高表達，這些缺陷可能導致肝癌在短期內復發(fā)轉移[3-4]。因此，對RFA及TACE治療的肝癌患者應進一步輔以藥物治療措施，以期取得最佳的治療效果。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過高選擇性作用于VEGFR-2，抑制腫瘤組織的新生血管，發(fā)揮抗腫瘤的作用[5]。近年來阿帕替尼除了用于胃癌之外，治療其他各瘤種的臨床及基礎研究正在開展，且已有臨床研究證實阿帕替尼對原發(fā)性肝癌有一定療效[5-7]。本研究探討RFA與TACE聯(lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年12月在蚌埠市第三人民醫(yī)院腫瘤內科及放射介入科收治的61例原發(fā)性肝癌患者臨床資料。其中：男39例，女22例；年齡36～74歲，中位年齡52歲。根據(jù)治療方法將患者分為觀察組和對照組，其中：觀察組31例，對照組30例。觀察組使用TACE+RFA聯(lián)合阿帕替尼治療，對照組僅使用TACE+RFA治療。納入標準:(1)年齡18～75歲；(2)經臨床或病理確診為原發(fā)性肝癌，處于中晚期；(3)確診后未行化療、介入治療、放療、靶向治療等抗腫瘤治療；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分:0～1分；(5)參照實體瘤療效評價標準，腫塊能夠被測量；(6)患者主要臟器功能及精神狀態(tài)基本正常；(7)截止隨訪時間，隨訪資料較完整。排除標準:(1)肝功能嚴重障礙(Child-Pugh C級)；(2)凝血功能嚴重障礙，無法行動脈穿刺術；(3)腫瘤占全肝≥70%的比例；(4)合并其他原發(fā)腫瘤；(5)合并感染，活動性肝炎，心腦血管等全身基礎疾??；(6)依從性差或無法配合者；(7)門靜脈完全栓塞。本資料經過我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。2組患者在性別、年齡、肝功能分級、腫瘤最大直徑、乙肝病史等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 TACE治療方案:患者平臥，常規(guī)鋪巾消毒。觸及并定位右側股動脈后，采用Seldinger穿刺法進行穿刺。置入治療動脈鞘及導管，用導絲將5F動脈導管引導至腸系膜上動脈中，注入造影劑行動脈及門靜脈造影，觀察癌灶組織位置、數(shù)量、血管分支情況及大小等情況。將微導管超選擇性置入腫瘤供血血管中，注入適量碘化油、5-氟尿嘧啶、奧沙

利鉑及合適的栓塞劑進行化療栓塞，1月后復查，根據(jù)患者情況，再行第二次TACE。RFA治療方案:所有患者均在TACE治療一周后行B超引導下RFA。患者取合適體位，通過B超對病灶區(qū)域定位，明確病灶中心位置、進針方向、角度及深度等。采用射頻針在B超引導下緩慢置入病灶部位。同時開啟冷循環(huán)系統(tǒng)，輸出功率定在180 W左右，時間根據(jù)腫瘤大小而定。通常采用單針單點或單針多點消融模式。治療結束前，再行B超檢查，確保消融完全且無出血表現(xiàn)。阿帕替尼治療方案: 觀察組在第1次RFA 1周后，開始口服阿帕替尼500 mg治療，每日1次，如發(fā)生藥物相關的劑量限制性毒性時，將劑量調整至250 mg，每日1次口服。如患者仍有不良反應不能耐受或治療后評估為PD，則停藥。

1.3 觀察指標 (1)檢測治療前及治療3個月后2組患者肝功能包括(AST、ALT、TBIL)及甲胎蛋白(AFP)變化情況。所有入組患者在治療后均以住院、門診或電話方式隨訪，并記錄患者1年生存率。截止時間為2019年12月31日或患者失訪、死亡。(2)2組患者均在治療后第1，3，6，12個月復查上腹部CT，以治療后3個月為節(jié)點，評價近期客觀療效。采用實體瘤療效評價標準[8]:①完全緩解:(complete remission, CR)，治療后所有肝臟病灶完全消失。②部分緩解:(partial remission, PR)，治療后肝臟病灶直徑總和較治療前減少30%以上，維持時間至少四周。③疾病進展(progressive disease, PD)，為治療后肝臟病灶的直徑總和較治療前增大20%或以上，或出現(xiàn)新病灶。④疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，治療后目標病灶未達PR或PD標準。記錄治療后3個月客觀緩解率(objective response rate, ORR)，ORR=CR+PR占總病例數(shù)的百分比。疾病控制率(disease control rate, DCR)，DCR=CR+PR+SD占總病例數(shù)的百分比。(3)不良反應發(fā)生情況:阿帕替尼治療參照NCI-CTCAE 4.0，RFA及TACE分別參照《肝癌射頻消融治療規(guī)范的專家共識》[9]和《原發(fā)性肝細胞癌經導管肝動脈化療性栓塞治療技術操作規(guī)范專家共識》[10]進行記錄和評價。RFA及TACE不良反應:①出血②感染③上腹痛④發(fā)熱⑤肝功能異常⑥術區(qū)疼痛⑦骨髓抑制。阿帕替尼不良反應:①骨髓抑制②腹痛③腹瀉④惡心嘔吐⑤高血壓⑥蛋白尿⑦肝功能異常⑧皮膚黏膜反應。

2 結果

2.1 2組患者治療前后臨床指標比較 2組患者治療前AFP、AST、ALT、TBIL比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療3個月后復查上述指標均有明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且觀察組患者AFP、AST、ALT水平降低輻度大于對照組(P<0.05)；TBIL水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后臨床指標比較

2.2 2組患者近期客觀療效比較 觀察組患者治療3個月后，ORR為64.52%，DCR為87.10%，明顯高于對照組ORR 36.67%。DCR 73.33%。其中ORR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療3個月后近期客觀療效比較

2.3 2組患者1年生存率比較 2組患者隨訪率均為100%。觀察組患者1年生存率為77.42%，明顯高于對照組的53.33%，經χ2檢驗差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.918，P<0.05)。

2.4 2組患者不良反應情況比較 觀察組患者高血壓、蛋白尿、手足綜合征發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余不良反應2組患者無明顯差異(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應比較

3 討論

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率有逐年增長和年輕化趨勢[11-12]。原發(fā)性肝癌首選治療方式為根治性切除術，但因其發(fā)病隱匿等特點，多數(shù)患者確診時已喪失根治性手術機會。傳統(tǒng)的化療，放療等治療方式因適應癥較窄、副作用較大、對肝癌不敏感等特點，難以在臨床上進行廣泛的應用[13]。目前，TACE、RFA等介入治療及分子靶向治療在原發(fā)性肝癌的治療中占據(jù)著重要的地位。目前已批準用于治療原發(fā)性肝癌的分子靶向藥物有索拉非尼、瑞戈非尼及侖伐替尼等[14]，但這些藥物價格昂貴，大多數(shù)患者在經濟上負擔不起。故本研究探討了阿帕替尼聯(lián)合TACE及RFA治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性，旨在為臨床上治療原發(fā)性肝癌提供新的方向及思路。

超聲引導下RFA治療原發(fā)性肝癌具有安全、方便、耐受性良好等優(yōu)點，尤其針對孤立性小肝癌是可以替代肝切除術的治療方案[15-16]。RFA是臨床上常見的物理消融手段之一，通過影像學引導對肝臟病灶進行定位，局部加溫通過釋放熱能使腫瘤細胞凝固性壞死，并使腫瘤局部血供遭受損壞。TACE的原理是基于肝癌的供血血管主要為肝動脈，使用碘化油、明膠海綿及化療藥物阻斷腫瘤供血動脈分支，同時也發(fā)揮了局部化療的作用。肝臟是典型的具有雙重血供的實質性臟器，大部分肝癌都血供豐富。單純的TACE或RFA由于受到腫瘤位置、大小、形態(tài)、血供及熱沉效應等影響，使治療效果存在一定的局限性，殘存一些肉眼難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶或衛(wèi)星病灶，這些殘存病灶會導致肝癌在短期內復發(fā)；多次的TACE及RFA在一定程度上可以大大降低癌灶的殘留率，但會增加患者的經濟及心理負擔，也影響患者的預后。已有一些研究[17-18]表明，RFA聯(lián)合TACE較單純的RFA或TACE相比，能明顯提高患者的ORR及生存率。然而，也有研究[19-20]認為RFA與TACE等局部微創(chuàng)治療后會導致缺血、缺氧，營養(yǎng)缺失及組織壞死等腫瘤微環(huán)境的改變，均可誘導殘余病灶腫瘤細胞分泌大量VEGF，刺激內皮細胞分裂，促進腫瘤新生血管生成，可能會引起腫瘤再次生長、復發(fā)甚至轉移。因此，在肝癌介入等治療后使用藥物維持性治療，可能會有更好的療效。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的分子靶向藥物，其可以選擇性競爭VEGFR-2及其受體結合位點，阻斷下游信號轉導抑制酪氨酸激酶的生成，發(fā)揮抗腫瘤的作用[21]。近年來一系列臨床試驗及基礎研究[22-23]均表明阿帕替尼對肝癌有一定的療效。XIE等[24]通過一項基礎研究顯示，阿帕替尼可以增強RFA對原發(fā)性肝癌的療效。LU等[7]研究也發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌較單純的TACE治療有著更好的療效。阿帕替尼抗腫瘤血管生成的機制及上述研究均提示阿帕替尼可以對局部微創(chuàng)治療后殘存的肝癌細胞進一步滅活，同時還能抑制微創(chuàng)治療后因大量分泌VEGF而導致的腫瘤新生血管生成。

本資料對阿帕替尼聯(lián)合TACE+RFA與單純的TACE+RFA治療原發(fā)性肝癌的患者進行對比性研究，結果發(fā)現(xiàn)觀察組患者的ORR及DCR均明顯優(yōu)于對照組，其中ORR的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。除此之外，本資料還發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組在治療后血清AFP、AST、ALT、TBIL水平均較治療前明顯降低，且觀察組治療后血清AFP、AST、ALT水平較對照組也有降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。AFP為原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標志物，其水平高低與腫瘤病灶大小，腫瘤細胞數(shù)量多少，有無復發(fā)和轉移等因素相關[25]。AST、ALT為肝功能的主要指標，當肝功能受損時其數(shù)值會隨之增高。

在不良反應方面，阿帕替尼治療的主要不良反應有高血壓、蛋白尿、手足綜合征、肝功能異常，骨髓抑制、出血等，僅1例出現(xiàn)4級高血壓，其余不良反應均為4級以下，且所有不良反應經停藥觀察、下調劑量或對癥處理后均得到緩解，并未因不良反應導致治療中斷。RFA及TACE的相關不良反應主要為術區(qū)疼痛、嘔吐、肝功能異常、骨髓抑制等，均為輕癥不良反應，經過住院觀察或對癥處理后，短期內均可恢復正常，因此總體上阿帕替尼聯(lián)合TACE及RFA治療原發(fā)性肝癌安全性較為可靠。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合RFA+TACE治療原發(fā)性肝癌較單純RFA+TACE更有優(yōu)勢，可作為臨床上治療原發(fā)性肝癌一種新的有效手段，且不良反應均在可控范圍內，安全性良好。本資料為回顧性病例對照研究，研究對象數(shù)量少，隨訪時間短，存在一定偏倚，尚需大樣本數(shù)據(jù)并延長隨訪時間，進一步探討本方案的臨床價值。