楊慧君，孫瑞紅

重度子癇前期(severe pre-eclampsia，SPE)是孕婦在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓持續(xù)升高、蛋白尿的妊娠期特發(fā)性疾病，且相比于輕中度子癇前期，患者通常血壓升高更明顯，蛋白尿≥2.0 g/24 h、血清肌酐≥1.2 mg/dL，甚至可伴發(fā)持續(xù)性頭痛或上腹部疼痛等明顯癥狀[1-2]。臨床上，SPE根據(jù)發(fā)病孕周不同分為早發(fā)型、晚發(fā)型，臨床報(bào)道[3]證實(shí)，相比晚發(fā)型SPE產(chǎn)婦，早發(fā)型重度子癇前期(early onset severe preeclampsia，EOSP)產(chǎn)婦的病情較重，圍產(chǎn)兒結(jié)局更差，其中圍產(chǎn)兒死亡率接近20%，且孕婦并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。目前，隨著臨床對(duì)子癇前期病因病機(jī)研究的深入，除了證實(shí)激活素A、抑制素A與垂體、卵巢內(nèi)分泌及卵泡生長(zhǎng)發(fā)育等調(diào)節(jié)作用有關(guān)外，還發(fā)現(xiàn)與EOSP患者病情及妊娠結(jié)局密切相關(guān)[4-5]。同時(shí)，復(fù)方丹參注射液輔助治療EOSP患者的臨床療效逐漸被認(rèn)可。在此背景下，本資料以血清激活素A與抑制素A為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)一步分析復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素治療EOSP的臨床效果及對(duì)母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年3月我院產(chǎn)科收治的EOSP患者200例為研究對(duì)象，按就診順序編號(hào)后以隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組、對(duì)照組，各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥20歲；(2)符合《婦產(chǎn)科學(xué)(第8版)》[6]中EOSP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即孕34周以?xún)?nèi)發(fā)生SPE，血壓持續(xù)性增高，蛋白尿≥2.0 g/24 h或血清肌酐≥1.2 mg/dL，血清轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，伴或不伴持續(xù)性頭痛或上腹部疼痛；(3)入選患者及家屬對(duì)相關(guān)治療方法知情，并了解本研究的目的。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有糖尿病、慢性高血壓、慢性腎炎以及母嬰血型不合的患者；(2)雙胎或多胎妊娠；(3)輔助生殖技術(shù)或促排卵受孕；(4)存在嚴(yán)重的心、腎、肺等重要臟器疾病；(5)合并呼吸、循環(huán)、血液系統(tǒng)疾病，有出血傾向；(6)孕前即有慢性高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等內(nèi)科慢性疾病史；(7)有精神疾病史，治療依從性較差，不能耐受和配合相關(guān)診療過(guò)程；(8)病歷資料不全。本資料經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括解痙、鎮(zhèn)靜、降壓(硝苯地平緩釋片及拉貝洛爾等)及適當(dāng)利尿，促胎肺成熟(地塞米松)、間斷吸氧、高蛋白低脂飲食及心理健康指導(dǎo)等。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素治療，16 mL復(fù)方丹參注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z36020629，江西天施康中藥股份有限公司，規(guī)格：2毫升/支)用5%葡萄糖注射液250 mL稀釋靜脈滴注，1次/天；低分子肝素注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20053200，昆明積大制藥股份有限公司，規(guī)格：3 200毫升/支)經(jīng)皮下注射，1次/天，堅(jiān)持治療14 d。對(duì)照組僅給予低分子肝素治療，方法、劑量同試驗(yàn)組。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、后采集患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min高速離心15 min，去上層血清，-20 ℃冰箱中保存待檢。采用SLISA法檢測(cè)激活素A、抑制素A水平，試劑盒來(lái)自美國(guó)MARKETING公司；同時(shí)，采用雙抗夾心SLISA法檢測(cè)內(nèi)皮素 1(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮水平，試劑盒來(lái)自北京中杉生物科技有限公司。觀察和統(tǒng)計(jì)患者及新生兒的并發(fā)癥發(fā)生情況，分娩后1、5 min對(duì)新生兒進(jìn)行Apgar評(píng)分比較。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清激活素A、抑制素A水平變化比較 2組患者治療前血清激活素A、抑制素A水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均明顯降低，但與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者血清血清激活素A、抑制素A水平降低副度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清激活素A、抑制素A水平變化比較 ng/mL

2.2 2組患者治療前后血清內(nèi)皮功能比較 2組患者治療前內(nèi)皮功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均明顯改善，但與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者血清ET-1明顯降低，一氧化氮明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后內(nèi)皮功能比較

2.3 2組患者及新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組患者胎盤(pán)早剝、肝腎功能障礙、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限、新生兒窒息發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者及新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較 (n=100)

2.4 2組新生兒Apgar評(píng)分比較 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組新生兒1、5 min Apgar評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組新生兒Apgar評(píng)分比較

3 討論

病理學(xué)理論認(rèn)為在妊娠期間母胎免疫平衡破壞可引起子宮螺旋小動(dòng)脈修復(fù)受阻與胎盤(pán)著床異常，從而引起胎盤(pán)缺血缺氧，局部細(xì)胞的免疫反應(yīng)被激活，氧化應(yīng)激反應(yīng)隨之產(chǎn)生，此時(shí)胎盤(pán)局部出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化、氧自由基的大量釋放，血清中的白細(xì)胞被激活，并引發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，血管炎性反應(yīng)使得機(jī)體免疫功能進(jìn)一步衰退，最終誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管灌注量顯著減少，從而導(dǎo)致SPE發(fā)生[7]。其中，EOSP患者主要以胎盤(pán)、肝損害為主，往往病情較重，母體并發(fā)癥較高，新生兒預(yù)后較差。EOSP的治療方案主要包括控制血壓水平、降低高血壓對(duì)靶器官造成的損傷、延長(zhǎng)胎齡等[8]。近年來(lái)，低分子肝素在EOSP的治療中得到普遍應(yīng)用，作為化學(xué)方法下從普通肝素中分離而得到的短鏈制劑，低分子肝素與普通肝素比較，生物相容性更好，可降低肝素引起血小板下降等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，主要作用促進(jìn)有出血傾向患者血液中的鉀離子、鈉離子水平趨于平衡[9]。復(fù)方丹參注射液是丹參精制提取的中藥制劑，內(nèi)含丹參酮、丹參素等多種物質(zhì)，兼具活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰多種功效。現(xiàn)代藥理研究[10]證實(shí)，丹參酮等結(jié)晶性菲醌類(lèi)化合物能夠有效調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善機(jī)體循環(huán)，增強(qiáng)毛細(xì)血管網(wǎng)、抗炎、免疫功能調(diào)節(jié)作用。李靜等[11]的報(bào)道顯示EOSP患者治療過(guò)程中使用復(fù)方丹參注射液可取得良好的效果，主要表現(xiàn)為顯著調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、發(fā)揮抗炎作用，從而降低血壓，改善娩出新生兒的預(yù)后。蘇進(jìn)英[12]報(bào)道認(rèn)為，服用復(fù)方丹參片具有活血化瘀、改善內(nèi)皮功能及抗炎作用，能夠增加EOSP患者胎盤(pán)血流，促進(jìn)細(xì)胞代謝，從而顯著改善其胎盤(pán)功能。

本資料試驗(yàn)組患者給予復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素治療，對(duì)照組患者僅給予低分子肝素治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清激活素A、抑制素A水平明顯低，差異有顯著性。血清抑制素A、激活素A是下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要激素，主要來(lái)源于胎盤(pán)組織，二者聯(lián)合作用可調(diào)節(jié)胎盤(pán)合成，促使各種激素分泌，繼而調(diào)節(jié)母體生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)。研究[13]顯示在臨床癥狀出現(xiàn)前3～4周，SPE患者血清抑制素A與激活素A濃度可超過(guò)同孕周正常孕婦的10倍。李麗潔等[14]的報(bào)道認(rèn)為，血清抑制素A、激活素A可能與胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常及胎盤(pán)血管功能受損有關(guān)，當(dāng)胎盤(pán)循環(huán)灌注血流減少時(shí)，母體各種激素類(lèi)物質(zhì)及組織因子釋放增多，包括抑制素A、激活素A水平增加，可導(dǎo)致妊娠期高血壓的病理生理改變，繼而影響胎兒供血及代謝功能。故本資料結(jié)果提示復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素治療可降低患者血清激活素A、抑制素A水平，改善血管內(nèi)皮功能、胎兒供血及代謝功能，增加胎盤(pán)循環(huán)灌注血流。為了進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論，本資料同時(shí)檢測(cè)治療前后患者血清ET-1、NO(血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成)水平，發(fā)現(xiàn)2組患者治療后血清ET-1、NO水平均明顯改善，但與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組血清ET-1水平明顯降低，NO水平明顯升高，證實(shí)復(fù)方丹參聯(lián)合低分子肝素治療可改善EOSP患者內(nèi)皮功能，與徐潔等[15]的觀點(diǎn)相符。同時(shí)，本資料試驗(yàn)組患者與對(duì)照組比較，胎盤(pán)早剝、肝腎功能障礙發(fā)生率顯著低，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限、新生兒窒息發(fā)生率亦顯著低，且試驗(yàn)組新生兒1、5 min Apgar評(píng)分均明顯高，差異有顯著性，表明復(fù)方丹參聯(lián)合低分子肝素治療可降低EOSP患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善娩出新生兒預(yù)后，推測(cè)原因?yàn)槎邊f(xié)同作用可有效降低患者血清激活素A、抑制素A水平，改善內(nèi)皮功能，但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素治療可有效降低EOSP患者血清激活素A、抑制素A水平及改善內(nèi)皮功能，降低患者及娩出新生兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善母嬰結(jié)局，值得臨床推廣。