鄔涵韻，張 黎

0引言

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種初期難以察覺，起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床上患者表現(xiàn)出記憶力、認知功能和社會功能的進行性下降。目前AD治療的主要目的是延緩疾病的發(fā)展，提高生活質(zhì)量，但是沒有治愈的方法。研究表明，與AD相關(guān)的病理改變?nèi)绂碌矸蹣拥鞍?Aβ)沉積和細胞內(nèi)的過度磷酸化在臨床癥狀出現(xiàn)前約20a就已經(jīng)出現(xiàn)，但是目前AD的診斷是基于臨床和神經(jīng)心理學檢查，輔以神經(jīng)影像學檢查，確診仍然依賴于死后腦組織的病理學檢查。因此，找到簡便經(jīng)濟的方法來早期診斷AD有助于及時干預疾病和提高患者的生活質(zhì)量。

視網(wǎng)膜細胞與大腦有著相同的胚胎起源，這意味著它就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的投射。此外，它們在血管系統(tǒng)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和視覺皮質(zhì)的連接性方面也是相似的。因此眼部的一些變化可以直接地反映大腦的變化，而且更方便、無創(chuàng)。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的病理變化不僅僅只存在于大腦，并且在眼部也有一定的表現(xiàn)。所以如果能通過非侵入性的眼部檢查來早期診斷AD或在病程中提示疾病的進展，不僅有助于疾病的早期干預，還能改善患者的疾病管理和生活質(zhì)量。

1 AD患者的視覺表現(xiàn)

1.1對比敏感度對比敏感度是指在一系列空間頻率中識別物體的能力，通常使用圖表[1]或電子儀器來測試。有研究發(fā)現(xiàn)與年齡匹配的對照組相比，AD患者的視覺對比敏感度明顯降低，甚至在AD的早期階段對測試也很敏感[2-3]。這表明即使在早期臨床階段，測量對比敏感度可能是AD檢測、診斷有用的檢測方法，但需要進一步的研究來幫助闡明觀察到的對比敏感度缺陷的生物學基礎(chǔ)。

1.2視野缺損Humphrey的自動視野檢查應用于AD患者與年齡匹配的對照組之間的視野檢查，結(jié)果顯示，AD患者主要發(fā)生下半?yún)^(qū)視野區(qū)的缺損，而且這種缺損程度與癡呆程度相關(guān)[4]。使用倍頻技術(shù)(FDT)檢測視野也發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，AD患者存在視野的缺損[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)AD患者視野的缺損可能歸因于神經(jīng)退行性改變和突觸功能障礙,并且特別是由于Aβ積累[6]。

1.3運動知覺運動知覺是推斷物體運動速度和方向的過程，對人體的日常功能和導航定位至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，AD患者檢測運動方向的閾值明顯較高，并且還發(fā)現(xiàn)癡呆嚴重程度、迷你精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)和運動敏感度之間也存在顯著關(guān)系[7]。另一項研究著眼于視覺運動處理，再次發(fā)現(xiàn)AD患者在所有時空頻率上都有更高的閾值[8]。Liu等[9]發(fā)現(xiàn)AD患者在視神經(jīng)的光流感知處理方面表現(xiàn)出明顯的缺陷，并且在輕度認知障礙和認知老化中存在不同程度的損害。盡管頻繁的眼球運動會導致視網(wǎng)膜信息輸入扭曲，但我們對世界的感知仍是非常穩(wěn)定的。因為人們認為大腦利用從運動區(qū)域發(fā)送到視覺區(qū)域的信號的輸出和拷貝來補償失真，穩(wěn)定視覺感知。Wang等[10]研究中發(fā)現(xiàn)健康的參與者能夠在有眼球運動的情況下補償扭曲的光流，與之形成鮮明對比的是，AD患者在眼球運動扭曲光流時，表現(xiàn)出自我運動知覺受損。這個研究結(jié)果表明，早期AD病理與自我運動知覺過程中眼球運動補償?shù)闹袛嘤嘘P(guān)。

1.4眼球運動眾所周知，AD患者的眼球運動功能和視覺注意力差。因為他們難以抑制反射性掃視，所以常常無法集中注意力在一個固定的物體上。Crawford等[11]使用眼球追蹤軟件評估AD患者的眼球運動，發(fā)現(xiàn)他們的反應時間比對照組慢。其他研究也表明，AD患者除了眼球掃視運動較慢外，并且閱讀潛伏期也比對照組增加延長[12]。Chehrehnegar等[13]在研究中也發(fā)現(xiàn)眼動追蹤可能成為在臨床前階段檢測遺忘型輕度認知障礙(amnesiac mild cognitive impairment，aMCI)的敏感工具。反掃視任務(attentional set-shifting task,AST)需要眼球向與視覺刺激相反的方向運動，并要求抑制自身的反射性反應。功能性核磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究表明，AD患者在反掃視運動中明顯表現(xiàn)出了更多的錯誤，總體而言，與對照組相比，AD患者大腦與眼球運動相關(guān)區(qū)域的活動都有所減少[14]。與之相似的，Wilcockson等[15]不僅發(fā)現(xiàn)眼動追蹤在輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者與正常人之間存在差異，還可以在AST中區(qū)分具有aMCI和非遺忘型輕度認知障礙(non-amnesiac mild cognitive impairment,naMCI)患者。

2 AD患者的瞳孔反應

現(xiàn)在已經(jīng)確定AD患者存在乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)缺乏和ACh通路改變[16]。在1994年，Scinto等[17]發(fā)現(xiàn)了瞳孔對膽堿能拮抗劑托吡卡胺(0.01%)有過敏反應。在使用0.01%的托吡卡胺滴眼液后，發(fā)現(xiàn)AD患者的瞳孔比對照組擴大13%，這種瞳孔的過度反應在隨后的一段時間內(nèi)被認為是AD的診斷工具。然而，由于該試驗是首次報道，并且隨后有研究表明它不能提供AD的鑒別診斷，因此，Iijima等[18]重新評估了0.01%托吡卡胺對瞳孔的擴張作用，發(fā)現(xiàn)AD患者和非AD受試者之間的瞳孔反應并沒有顯著差異。此外，他們把托吡卡胺濃度稀釋至初始濃度的一半(0.005%)并再次對AD患者、血管性癡呆患者(vascular dementia,VD )以及正常對照組進行試驗，發(fā)現(xiàn)AD患者的平均瞳孔擴張率顯著高于非AD受試者，基于這些結(jié)果，他們認為0.005%的托吡卡胺可以用于AD和VD的鑒別診斷。Scinto[19]進一步研究了AD對瞳孔的影響，發(fā)現(xiàn)了ApoE等位基因與瞳孔對稀釋的托吡卡胺的反應之間存在明顯的生物學聯(lián)系，ApoE等位基因變異可能是通過其對tau蛋白過度磷酸化從而影響瞳孔反應。

AD病理的另一個指標是瞳孔光反射(pupillary light reflex,PLR)。Edinger Westphal核-動眼神經(jīng)系統(tǒng)的改變和Meynert基底核的退行性變所導致的膽堿能缺陷可能會導致瞳孔系統(tǒng)的改變。使用圖像分析技術(shù)的瞳孔測量可以從單個PLR測試中提供多個參數(shù)，如瞳孔反應的延遲、收縮加速度、收縮速率以及反應的振幅。Granholm等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，AD患者的瞳孔光反射的峰值收縮幅度顯著降低，但是試驗中發(fā)現(xiàn)帕金森(Parkinson’s disease,PD)組也有上述表現(xiàn)，這表明瞳孔光反射測試對AD敏感，但缺乏足夠的特異性。Bittner 等[21]分析了健康對照者、MCI患者和AD患者的PLR，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，AD和MCI患者的瞳孔直徑減小和振幅增大的幅度小于對照組，并且MMSE越高，AD和MCI患者的相對振幅增加越多，潛伏期減少越多。Frost等[22]發(fā)現(xiàn)AD患者瞳孔的最大收縮速度(maximum constriction velocity,MCV)和最大收縮加速度(maximum constriction acceleration,MCA)明顯低于對照組，這提示副交感神經(jīng)的缺乏，并且在所有的瞳孔反射的特征中，MCA和MCV是區(qū)分AD患者和健康對照組的最準確的參數(shù)。

3 AD患者的晶狀體情況

AD的特點是大腦中Aβ的沉積，Melov等[23]發(fā)現(xiàn)在AD患者的白內(nèi)障晶狀體中也有Aβ的沉積。使用Aβ轉(zhuǎn)基因小鼠作為AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其白內(nèi)障發(fā)生顯著增加。這些數(shù)據(jù)支持了AD相關(guān)晶狀體白內(nèi)障的氧化病因?qū)W，以及用抗氧化劑進行預防性治療的潛力。Goldstein等[24]對AD患者和正常對照者的眼、腦標本進行尸檢，并對普通白內(nèi)障患者的房水標本進行分析。研究發(fā)現(xiàn)AD患者晶狀體中積累的Aβ為電子致密沉積，并且其只存在于核上或深皮質(zhì)的晶狀體纖維細胞的細胞質(zhì)中。這些核上白內(nèi)障具有增強的Aβ免疫反應活性，這說明晶狀體中的Aβ可能促進晶狀體區(qū)域特異性蛋白聚集、腦外淀粉樣蛋白形成和核上白內(nèi)障。與這些研究結(jié)論不同的是，Michael等[25]對AD患者和正常對照者尸體的晶狀體進行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者的晶狀體少數(shù)有皮質(zhì)性混濁，多數(shù)僅有輕微或無皮質(zhì)混濁。研究中將這些晶狀體經(jīng)標準剛果紅染色法、硫黃酮染色法和Aβ免疫組化法染色后均為陰性，因此他們得出結(jié)論，在AD患者和對照組皮質(zhì)性白內(nèi)障的晶狀體中均不存在Aβ。隨后Michael等[26]比較了死后AD患者大腦海馬體斑塊和纏結(jié)中的蛋白譜，以及同一供者眼球晶狀體中混濁和透明區(qū)域的深層皮質(zhì)蛋白譜。他們重點研究了β-sheet水平，這是淀粉樣蛋白(斑塊的主要蛋白)和tau蛋白(AD患者大腦中纏結(jié)的主要蛋白)的特性，研究發(fā)現(xiàn)Aβ和tau蛋白在海馬體中的斑塊呈陽性，但在晶狀體呈完全陰性(無論晶狀體是否混濁)。因此他們得出結(jié)論，皮質(zhì)性晶狀體混濁在AD患者中并不典型，也沒有淀粉樣蛋白聚集的特征，因此不能像Goldstein等[24]所聲稱的那樣將晶狀體混濁作為AD的預測因子或指標。Williams等[27]也在17例不同程度的AD患者的尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明在被檢眼球中的任何部位中有tau蛋白、Aβ以及泛素的沉積。這一發(fā)現(xiàn)表明，無論AD患者大腦的病變有多嚴重，晶狀體都沒有類似變化。

4 AD患者的視網(wǎng)膜情況

4.1視網(wǎng)膜血管雖然大腦小血管疾病與AD的發(fā)生有關(guān)，但在體內(nèi)卻很難直接觀察到大腦的微循環(huán)。由于視網(wǎng)膜提供了一個非侵入性的窗口來評估微循環(huán)，所以可以通過定量檢測視網(wǎng)膜的微血管參數(shù)，來確定其是否與AD的發(fā)生有關(guān)。Cheung等[28]用計算機程序分析AD患者與正常對照組的視網(wǎng)膜照片，測量視網(wǎng)膜微血管定量參數(shù)(口徑、分形維數(shù)、彎曲度和分叉)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)絡發(fā)生了改變(視網(wǎng)膜小靜脈變窄，視網(wǎng)膜血管更稀疏、更彎曲)，小靜脈口徑變窄、小動/靜脈分形維數(shù)降低、小動/靜脈曲度增加者更容易發(fā)生AD。這些視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的變化可能反映了AD患者大腦微血管系統(tǒng)中類似的病理生理過程。此外，F(xiàn)eke 等[29]最近的研究發(fā)現(xiàn)AD患者視網(wǎng)膜靜脈血流量顯著減少。重要的是，MCI患者的血流量在AD患者和對照組之間處于中間水平，這提示視網(wǎng)膜血流量可以用來監(jiān)測疾病的進展。他們還觀察到AD患者的上象限視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度較對照組減少，但MCI組和對照組之間沒有顯著差異，這表明血液流動的變化可能發(fā)生于視網(wǎng)膜細胞的死亡之前。Zhang 等[30]為了研究早期AD或aMCI的個體是否也存在視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的改變，他們使用OCTA評估了中心凹淺表毛細血管叢和乳頭周圍區(qū)的兩個血管層、徑向乳頭周圍毛細血管和淺表血管復合體的OCTA圖像，采集血管和結(jié)構(gòu)參數(shù)包括血管密度(vascular density，VD)，血管長度密度，調(diào)整血流指數(shù)和RNFL厚度相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與AD相關(guān)的早期認知障礙患者的旁靜脈血流量和VD顯著下降，表明這些參數(shù)可能具有作為早期診斷AD的生物標志物的潛在作用。Jiang等[31]研究也發(fā)現(xiàn)了AD和MCI患者的小動脈和小靜脈中的視網(wǎng)膜血流量較低，并且還發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)節(jié)細胞-內(nèi)網(wǎng)狀層的丟失也很明顯，這表明神經(jīng)血管、血液動力學這兩種類型的損傷都可能在疾病的進展中起作用。與以上結(jié)論不同的是，Haan等[32]評估了特征性AD患者的視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)，使用多模式方法，測量了視網(wǎng)膜血管參數(shù)、脈絡膜厚度、黃斑血管密度和中心凹無血管區(qū)域大小，但是均未發(fā)現(xiàn)AD對視網(wǎng)膜血管的影響。其中的AD患者在神經(jīng)成像和腦脊液生物標志物上有明顯變化，但視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)卻并未將其與對照受試者區(qū)分開來，這對使用視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)測量作為AD生物標志物提出了挑戰(zhàn)。

4.2視網(wǎng)膜厚度Kim等[33]使用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)評估患有MCI，AD(輕度，中度和重度)患者和年齡匹配對照組的RNFL厚度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者的RNFL厚度小于對照組，并且AD患者的RNFL厚度下降得比MCI組更加明顯。這個結(jié)果表明，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變性與癡呆的進展是并行的。Shi等[34]為了研究RNFL厚度的變化是否與腦結(jié)構(gòu)體積的萎縮有關(guān)。因此他們開展了一項前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RNFL平均厚度的減少與中央扣帶皮層體積的減少呈負相關(guān)，并且下象限RNFL厚度的減少與中央扣帶皮層體積的下降獨立相關(guān)。所以他們認為RNFL厚度的縱向變化可以當作神經(jīng)退行性變的有益補充指標。Wu等[35]也得出了相似的結(jié)論，他們在研究中發(fā)現(xiàn)MCI患者顳上和顳下區(qū)域的RNFL厚度明顯低于健康對照組，同時MCI患者的黃斑神經(jīng)節(jié)細胞復合體平均厚度也明顯低于對照組，所以他們認為MCI患者視網(wǎng)膜退行性病變可能提示著疾病的進展。Lad 等[36]為了研究視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞 - 內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer,GCIPL)或神經(jīng)纖維層(nerve fiber layer,NFL)厚度是否可以作為診斷AD的非侵入性生物標志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各個區(qū)域的黃斑或神經(jīng)的NFL或GCIPL在各組之間沒有差異，這與先前有關(guān)中度至重度AD患者的NFL較薄的報道相矛盾。研究還發(fā)現(xiàn)GCIPL和NFL的變薄區(qū)域與增厚區(qū)域是相毗鄰的，這表明在AD進展過程中NFL和GCIPL可能是處于動態(tài)變化中的。

5 AD患者的脈絡膜情況

現(xiàn)在對AD患者的大多數(shù)眼部研究都是針對視網(wǎng)膜的病變，因為視網(wǎng)膜與大腦有直接聯(lián)系。然而，一些研究已經(jīng)在動物模型中觀察到AD可能在脈絡膜上也有所表現(xiàn)。Tsai 等[37]使用轉(zhuǎn)基因(Tg)大鼠作為AD的動物模型，與同齡野生型(WT)大鼠對比，以及AD患者和年齡匹配的健康對照組對比，發(fā)現(xiàn)Tg大鼠和AD患者的脈絡膜厚度較其對照組均顯著降低。同時還觀察到Tg小鼠的視力低于WT小鼠，但兩組小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)和視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)卻沒有明顯差異。Asanad 等[38]對AD患者和年齡匹配的對照組進行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者的脈絡膜厚度明顯薄于對照組，所以他們認為脈絡膜變薄可以作為AD診斷和隨訪的輔助生物標志物。然而，鑒于目前所進行的研究有限，還需要更多的研究來證實AD患者的脈絡膜是否真的會受損變薄。

6小結(jié)與展望

目前AD的診斷可以在臨床的基礎(chǔ)上輔以專業(yè)的腦成像方法，如fMRI和PET掃描等。但是，這些檢查技術(shù)都比較昂貴并且不易普及。此外，大腦的變化往往是疾病晚期的征兆，這時AD患者認知能力下降的癥狀已經(jīng)出現(xiàn)。如以上綜述所述，盡管有一些不一致的發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)研究都顯示AD患者的對比敏感度、視野、運動知覺、深度知覺、立體視覺和眼球運動發(fā)生變化，晶狀體中Aβ沉積，瞳孔反應發(fā)生變化，RNFL和脈絡膜厚度下降，視網(wǎng)膜細胞丟失、血流量減少等，利用眼睛作為大腦的延伸，可以在體內(nèi)實現(xiàn)AD病理的非侵入性可視化，并且能夠監(jiān)測生物標志物，以便診斷潛在的疾病以及監(jiān)測疾病的發(fā)展，為治療提供依據(jù)和基礎(chǔ)，有著極大的臨床意義。