雷少陽 張淑倩

1992年研究者首次應用基于內(nèi)源性對比劑的動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術測得了小鼠的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）[1]。 隨后ASL技術不斷進步，其成像質量、范圍和速度有了極大的提高，越來越多地應用于臨床和科研工作。該技術不使用外源性對比劑，具有無創(chuàng)、簡便、成本低等優(yōu)勢，消除了動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighed imaging，DSC-PWI）因使用釓劑引發(fā)腎源性系統(tǒng)性纖維化的風險，對于兒童和腎功能衰竭病人是安全的。同時，ASL技術還避免了CT灌注成像（CTperfusion，CTP）、正電子發(fā)射體層成像（po sitron emission tomography,PET）的輻射暴露問題，可實現(xiàn)短期內(nèi)的重復評價。

1 ASL原理及分類

ASL技術將動脈血中的氫質子作為內(nèi)源性示蹤劑，利用180°反轉脈沖對其進行標記，延遲一段時間后進行成像，得到同時包含被標記的血液信號和靜態(tài)組織信號的標記像；不額外施加反轉脈沖再次成像，得到僅包含靜態(tài)組織信號的對照像；將對照像和標記像相減則獲得血流灌注圖像。

根據(jù)標記方法不同可將ASL分為連續(xù)式ASL（continuous ASL，CASL）、脈沖式 ASL（pulsed ASL，PASL）、 準連續(xù)式 ASL （pseudo-continuous ASL，pCASL） 及基于流速 ASL （velocity-selected ASL，vsASL）。pCASL結合了CASL的高信噪比和PASL的高標記效率，能夠顯著降低磁化傳遞效應；同時對硬件無特殊要求，具有較低的射頻能量沉積，目前已成為臨床上最值得推薦的標記方法[2]。而vsASL對于動脈血的標記是基于它的速度，不再是空間位置，利用射頻脈沖結合流動敏感性梯度將超過一定截止速度（cutoff velocity,Vc）的動脈血進行標記，這樣得到的vsASL信號僅包含標記時血流速度超過Vc而成像時低于Vc的血液，因此可以有效避免由于血流緩慢、動脈到達時間過長而導致的信號丟失[3]，但該技術目前仍在進一步完善中，尚未投入臨床使用。

從施加反轉脈沖到成像的時間，在CASL及pCASL中稱為標記后延遲（post-labelingdelay，PLD）時間，在脈沖式ASL中稱為反轉時間（inversion time，TI）。動脈通過時間（arterial transit time,ATT）指動脈被標記后至流入成像層面的實際時間，不同掃描個體之間的ATT存在差異，在PLD或TI時間的設置上應確保與ATT保持一致，以此獲得最準確的灌注信息。目前臨床應用上常用的PLD時間為1.5 s和2.5 s。

2 ASL衍生技術

2.1 供血區(qū)ASL（territory ASL,TASL） 在ASL基礎上對單支血管進行選擇性標記，得到該供血血管相應的灌注區(qū)域分布圖像，以評估側支循環(huán)和病變區(qū)域的動脈供應。目前常用血管編碼ASL(vessel encoded ASL,VE-ASL)和超選擇性ASL(super selective ASL,ss-ASL)。

2.1.1 VE-ASL 在施加射頻脈沖間期額外施加橫向梯度場，利用標記效率的空間變化對興趣血管進行編碼，可以計算出每個體素中供血動脈的血流量。目前可以實現(xiàn)同時選擇多支血管，不僅限于主要的腦供血血管（頸內(nèi)動脈和椎動脈），也可以對Willis環(huán)以上水平的動脈進行選擇性標記。與pCASL相比，VE-ASL技術可提供更為準確的CBF值，尤其是對于側支循環(huán)明顯的病人[4]。自動化VE-ASL（planning-free VE-ASL）[5]和血管編碼動態(tài) ASL（vessel encoded dynamic ASL，VE-DASL）[6]都是在此基礎上開發(fā)的標記技術。VE-ASL的缺點是采集設置和圖像處理較為復雜，對運動較為敏感。

2.1.2 ss-ASL 在垂直于標記層面的方向上施加隨時間變化的梯度場，由此創(chuàng)建一個可調整大小的圓形標記點，從而實現(xiàn)對單支動脈的選擇性標記。其優(yōu)勢在于當周圍動脈與標記動脈鄰近時，對標記動脈可以進行精確選擇，甚至可以標記分支復雜動脈。其優(yōu)化方案是通過調整附加梯度來同時標記多支血管，在顯著減少掃描時間的同時帶來更高的標記效率，從而提高整體影像質量[7]。ss-ASL的缺點在于成像前需要根據(jù)MR血管成像（MRA）影像來選擇興趣動脈，并且對于運動較為敏感。

2.2 3D-ASL 采用pCASL標記方式，加上背景抑制（background suppression，BS）技術，能夠顯著提高圖像信噪比。信號讀取選擇節(jié)段式3D讀出方式，可實現(xiàn)覆蓋全腦的成像，例如3D快速自旋回波螺旋式K空間填充方式或3D自旋回波和梯度回波結合（3D gradient recalled and spin echo,3D GRASE）序列，與2D讀出方式相比，由于節(jié)段式3D讀出方式在每個重復時間（repetition time,TR）內(nèi)只進行單次激發(fā)，結合BS的3D讀出方式能夠更好地發(fā)揮BS的優(yōu)勢。3D-ASL具有快速成像、灌注均勻、高信噪比、低SAR值等特點，目前是ASL白皮書中最推薦使用的技術[2]。

2.3 4D-ASLMRA 在3D-ASL基礎上增加了一個時間分辨維度的血管成像技術，將血管編碼pCASL(vessel encoded pCASL,VE-pCASL)與具有時間分辨的平衡穩(wěn)態(tài)自由進動 （balance steady state free precession，bSSFP）序列的讀出梯度相結合，捕捉血流數(shù)據(jù)，生成具有高信噪比的四維MRA影像[8]。與其他基于對比劑的MRA成像方法相比，4D-ASL MRA具有更高的時間和空間分辨力，但4D-ASL MRA產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量相當大，后處理技術復雜，臨床應用受限。2.4 多時相/多延遲ASL（multi-PLDASL） 在標記脈沖結束后至圖像采集的一定時間內(nèi)設置多個PLD時間（通常不小于4個）進行多次圖像采集，生成不同PLD時間的灌注圖像，利用特定的模型定量計算出ATT，進而生成ATT圖；以此計算特定血管區(qū)域的最佳PLD時間[9]，能夠為腦血流灌注提供更加個體化、更加精確的測量。但該技術較為復雜，需要更多的測量過程，目前只限于科研應用，如精準評價缺血性腦卒中的延遲灌注及側支循環(huán)、煙霧病的腦血流動力學[10]等。

3 灌注技術間比較

3.1 ASL ASL通過標記動脈血中的氫質子來反映腦血流的灌注情況，是一種絕對定量灌注，不僅可以生成灌注圖像進行定性判斷，還可定量計算出灌注的特征性參數(shù)，即腦血流量。雖然CBF是一個絕對定量值，但是會受到PLD或TI的影響，PLD或TI與ATT的一致性越高，測得的CBF值越準確。與其他灌注技術相比，ASL無需使用外源性對比劑，且無電離輻射，可在短期內(nèi)多次評價。

3.2 DSC-PWI 作為MRI經(jīng)典灌注技術之一，使用以T2*為主的序列，因此又稱為T2*灌注。利用順磁性對比劑能夠縮短局部磁場周圍組織的T2或T2*時間的效應，當大劑量對比劑團注后，周圍組織的T2*明顯縮短，信號強度降低。通過時間-信號強度曲線可以計算出多種反映灌注信息的相對定量參數(shù)，包括腦血流量、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）等。 DSC-PWI無電離輻射，但需靜脈注射對比劑。

3.3 CTP CTP成像原理是基于核醫(yī)學放射性示蹤劑稀釋原理和中心容積定律，大劑量注射對比劑后，對比劑濃聚的組織CT值升高，可以根據(jù)對比劑在組織內(nèi)的濃度來反映灌注量的多少。通過時間-密度曲線可計算出灌注相關的參數(shù)，包括CBF、CBV、MTT、TTP等絕對定量參數(shù)。與其他灌注技術相比，CTP具有成像速度快、圖像分辨力高的優(yōu)勢，適用于急診檢查，缺點是有電離輻射和對比劑不良反應。

3.4 PET 利用放射性示蹤劑來定量測量氧或葡萄糖的代謝，使用15O標志物可以定量測量CBF、CBV、腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）、腦氧攝取分數(shù)（oxygen extraction fraction，OEF）等；使用18F標記氟脫氧葡萄糖 （18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）進行葡萄糖代謝功能測定，能夠定量測得標準化攝取值 （standardized uptake value，SUV）等參數(shù)。PET臨床應用較早，是其他灌注成像的參考標準，但需要提前制備所需放射性顯像劑，費用較高，同時存在輻射問題。

4 ASL在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應用

4.1 腦缺血性疾病 急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%~80%。臨床上常使用擴散加權成像（DWI）來評估腦缺血范圍。研究顯示，ASL作為一種新興技術，可早期發(fā)現(xiàn)異常腦血流灌注，評估灌注減低程度、范圍、位置及相關責任血管，與DSC-PWI技術具有較好一致性[11]。對于判斷是否存在缺血半暗帶，有研究[12]發(fā)現(xiàn)利用ASL技術得到的異常灌注區(qū)減去DWI所顯示的梗死區(qū)，如果兩者面積相差大于10%，提示存在缺血半暗帶。由于局部動脈血流速度減慢，當ATT大于PLD，被標記的動脈血在成像時仍滯留于血管內(nèi)，ASL影像上表現(xiàn)為血管內(nèi)高信號，稱為動脈內(nèi)穿行偽影（arterial transit artifact，ATA）。ATA的出現(xiàn)往往能提示重要的臨床信息，當梗死核心區(qū)周圍出現(xiàn)ATA時，表示側支循環(huán)建立良好。ASL可對單支血管進行標記，由此直接得到該供血動脈的供血區(qū)，更直觀地掌握交通動脈的開通和二級側支循環(huán)是否建立，獲得的血管選擇性診斷信息類似數(shù)字減影血管造影（DSA）[13]。應用ASL還可預測梗死后再灌注損傷的發(fā)生[14]。研究顯示，在缺血性病變區(qū)域出現(xiàn)高灌注的病人發(fā)生出血性轉化的風險是沒有出現(xiàn)高灌注者的3倍[15]。同時，高灌注區(qū)域與血管再通治療后的血腦屏障破壞和出血性轉化的位置完全一致。

ASL與DSC-PWI在檢出短暫性缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）中具有良好的一致性[16]。ASL可發(fā)現(xiàn)DWI和MRA均無陽性表現(xiàn)的腦內(nèi)低灌注區(qū)，平均相對 CBF（relative CBF，rCBF）低于0.80[17]。較短的PLD（1.5 s）更有利于早期檢出TIA，對早期腦血流動力異常更敏感；而較長的PLD（2.5 s）可以顯示延遲灌注，有助于評價二級側支循環(huán)[18]。對于已發(fā)生梗死的病人，如PLD為2.5 s時的ASL呈現(xiàn)低灌注，提示二級側支建立不佳，如果為大血管病變，應避免機械取栓，防止再灌注損傷的發(fā)生；如呈現(xiàn)等或高灌注，意味著二級側支建立良好，提示機械取栓后發(fā)生再灌注損傷的概率很小，可以此來指導選擇臨床治療方案。

4.2 腦腫瘤 目前，DSC-PWI是評價顱內(nèi)腫瘤常用的成像技術，有研究[19-20]顯示ASL的CBF與DSCPWI的CBF和CBV具有一致性。ASL有助于腦腫瘤的分級診斷，腫瘤細胞的不斷生長會加速新生血管生成，毛細血管呈指數(shù)型出現(xiàn)，因此高級別星形細胞瘤（high grade astrocytoma，HGA）、腦膜瘤、腦轉移瘤在ASL灌注圖像上均呈高灌注，而低級別星形細胞瘤中一般呈低灌注[21]。ASL還可用于腦腫瘤圍手術期的影像評價，與DSC-PWI具有良好一致性，但ASL為無創(chuàng)檢查，具有更高的推廣應用價值[22]。

常規(guī)影像檢查難以鑒別星形細胞腫瘤與無明確原發(fā)病史的單發(fā)腦轉移瘤，ASL可以發(fā)現(xiàn)兩者在腫瘤顯示范圍上的差異，星形細胞腫瘤和淋巴瘤的增強區(qū)域外存在高灌注，而腦轉移瘤的增強區(qū)域外并未出現(xiàn)這種高灌注，這與腦轉移瘤對周圍組織無明顯浸潤的病理基礎相符[23]。Sunwoo等[24]通過比較腫瘤組織與正常組織的rCBF及瘤周區(qū)rCBF，發(fā)現(xiàn)HGA的瘤內(nèi)及瘤周灌注均明顯高于腦轉移瘤 （均P＜0.001）；同時rCBF及瘤周區(qū)rCBF的受試者操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.714和0.835，說明ASL的瘤周灌注可以鑒別HGA和腦轉移瘤。ASL還可鑒別星形細胞腫瘤復發(fā)與放射性壞死，HGA由于具有豐富新生血管，在ASL影像上一般表現(xiàn)為高灌注，而放射性腦損傷則由于廣泛血管損傷表現(xiàn)為低灌注。與DSC-PWI相比，ASL似乎具有更好的鑒別能力[25]。聯(lián)合ASL與擴散張量成像（DTI）可提高對于兩者的鑒別診斷能力[26]。

4.4 神經(jīng)退行性疾病 在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進程中，通常最先出現(xiàn)變化的是生物標志物，其次是組織結構上的變化，最后是臨床癥狀的出現(xiàn)。研究[28]顯示腦灌注與葡萄糖代謝之間存在很強的相關性，ASL的低灌注模式與神經(jīng)退行性疾病病人的低代謝模式高度類似，在ASL上可以觀察到與額顳葉癡呆、阿爾茨海默病等疾病病理基礎相符的灌注異常。一項與PET的對比研究顯示ASL對額顳葉癡呆的診斷具有較高的特異度和陽性預測值，但敏感度較低[29]。而另一研究[30]發(fā)現(xiàn)ASL可以檢測到與PET一致的額顳葉癡呆灌注異常，但是仍不足以精準鑒別患病人群與健康個體。Collij等[31]發(fā)現(xiàn)一種基于ASL灌注圖像的自動分類方法可以對阿爾茨海默病、主觀認知下降和輕度認知障礙進行分類和預測，并且具有良好的準確性。由此可見ASL技術在神經(jīng)退行性疾病診斷方面具有潛在的應用價值。

4.5 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）綜合征 該病是由于線粒體基因或細胞核基因突變導致線粒體結構和功能異常，進而導致ATP合成障礙引發(fā)多器官能量供應障礙。臨床癥狀缺乏特異性，極易誤診為癲、腦炎及腦梗死等。研究[32]顯示MELAS綜合征活動期的病變腦區(qū)在ASL影像上所表現(xiàn)出的高灌注可作為其特征性表現(xiàn)之一。ASL還可對類似卒中樣發(fā)作（stroke-like episodes，SE）進行預測，研究顯示在 SE出現(xiàn)3個月前即可檢測到高灌注區(qū)域，且該區(qū)域與潛在的SE病變區(qū)域相符[33]。利用ASL技術可多次對MELAS綜合征進行隨訪評價，在檢測潛在MELAS綜合征和預測SE方面具有很大潛力，為進一步治療及預防SE的出現(xiàn)提供了可能。同時，ASL能夠檢出MELAS綜合征與腦梗死CBF值的差異，在兩者的鑒別診斷方面具有潛在的應用價值[34]。

4.6 腦炎 當病原體侵襲腦實質引起炎癥性病變時，在急性期往往會表現(xiàn)出血流灌注異常。借助ASL可及時發(fā)現(xiàn)灌注異常改變，彭等[35]研究顯示ASL對病毒性腦炎的陽性檢出率為68.29%，遠高于T1WI（7.32%）、T2WI （19.51%） 和 DWI （34.15%）（均 P＜0.05），且在急性期和亞急性早期的患側可發(fā)現(xiàn)灌注明顯增高（P=0.012）。病毒性腦炎早期在ASL上呈高灌注這一特征性表現(xiàn)，與病毒性腦炎早期的病理改變相符。對于兒童病人，ASL可預測兒童腦炎不良結局和癲發(fā)作，出現(xiàn)局灶性高灌注的病人發(fā)生癲的風險高于灌注正常者 （OR=6.383；P＝0.005），而全腦灌注減低的病人比灌注正常者預后差 （OR=17.305；P=0.001）[36]，提示 ASL 局灶性高灌注模式是腦炎癲發(fā)作的重要預測指標，但是部分臨床確診的腦炎病人在ASL上也可表現(xiàn)為等或低灌注，這常常提示機體防御能力差，預后不良。

5 小結

綜上所述，ASL技術無需靜脈對比劑，在評價腦內(nèi)病變血流灌注方面，與DSC-PWI具有良好的一致性，可以替代DSC-PWI作為缺血性腦卒中和腦內(nèi)腫瘤診斷和療效評價的客觀依據(jù)。由于ASL具有無需特殊準備、可以隨到隨做、無X線電離輻射、后處理操作簡便等諸多優(yōu)點，其在臨床工作中的應用前景將非常廣闊，將來ASL可能會在更多的顱內(nèi)病變甚至其他臟器的灌注評價中發(fā)揮更大的作用。