付修威 倪紅艷

目前，廣泛應(yīng)用于臨床與科研中的擴散張量成像（D TI）是基于水分子在各方向上的擴散程度不同（即擴散各向異性）檢測組織微觀結(jié)構(gòu)的成像方法[1]。然而，DTI主要參數(shù)各向異性分?jǐn)?shù)（FA）易受軸突直徑與密度、纖維分布方向、髓鞘完整性及部分容積效應(yīng)的影響，神經(jīng)突密度的降低、纖維分布方向離散度的增加、髓鞘完整性的破壞均有可能造成FA的降低，因此DTI對白質(zhì)纖維束的評估特異性較低。軸突和樹突總稱為神經(jīng)突，在此基礎(chǔ)上有研究者[2]提出神經(jīng)突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）。該擴散模型基于細(xì)胞內(nèi)外水分子擴散的不同進行成像，是一種多球殼擴散模型，能夠區(qū)分神經(jīng)突密度和纖維分布方向這兩種FA的影響因素，有利于更特異地分析組織微觀結(jié)構(gòu)變化。本文將介紹NODDI的原理及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進展。

1 NODDI的基本原理

神經(jīng)組織中細(xì)胞內(nèi)外水分子的擴散各具不同特點。細(xì)胞外空間中水分子擴散呈高斯位移分布特點，是受阻擴散；細(xì)胞內(nèi)水分子擴散呈非高斯位移分布的特點，是受限擴散。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外水分子的不同擴散模式是擴散MRI測量神經(jīng)突形態(tài)的基礎(chǔ)。NODDI根據(jù)細(xì)胞內(nèi)外水分子擴散的不同，在球-棒模型基礎(chǔ)上加入腦脊液（各向同性水分子擴散）隔室來表征腦脊液自由擴散的特點。所以，NODDI能夠區(qū)分3種不同的微觀結(jié)構(gòu)組織模型：細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）隔室。每種隔室都以特定的方式影響水分子擴散，并產(chǎn)生單獨的標(biāo)準(zhǔn)化MR信號。完全標(biāo)準(zhǔn)化信號A可寫為A=（1-viso）[vic·Aic+（1-vic）Aec]+viso·Aiso，其中 Aic和 vic為細(xì)胞內(nèi)隔室的標(biāo)準(zhǔn)化信號和體積分?jǐn)?shù)，vic可以量化神經(jīng)突密度；Aec為細(xì)胞外隔室的標(biāo)準(zhǔn)化信號；Aiso和viso為CSF隔室的標(biāo)準(zhǔn)化信號和體積分?jǐn)?shù)[2]。

從NODDI完全標(biāo)準(zhǔn)化的信號公式可以看出，通過把高斯各向同性擴散的腦脊液所產(chǎn)生的信號（viso·Aiso）從神經(jīng)組織的整體信號中分離，剩余的信號被劃分為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外水分子的信號。這種分離產(chǎn)生了3個重要的參數(shù)：神經(jīng)突密度指數(shù)（neurite density index，NDI）、 方 向 離 散 度 指 數(shù) （orientation dispersion index，ODI）和各向同性水分子體積分?jǐn)?shù)（Viso）。NDI評估神經(jīng)突范圍內(nèi)的體積分?jǐn)?shù)；ODI表征神經(jīng)突的離散特點，在白質(zhì)中反映纖維方向分布情況，在灰質(zhì)中反映樹突結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性；Viso即體素內(nèi)各向同性自由擴散的水分子體積分?jǐn)?shù)；3個參數(shù)值的范圍都是0到1[2-3]。

NODDI能夠區(qū)分2種影響FA的主要因素，即神經(jīng)突密度和纖維方向離散度，并且能夠分別對這兩種因素單獨分析，因此較DTI分析組織微觀結(jié)構(gòu)變化更具有特異性。Zhang等[2]運用兩球殼的高角度分辨力擴散成像 （high angular resolution diffusion imaging，HARDI）采集方案，在對準(zhǔn)確性影響最小的前提下通過減少采樣方向，把NODDI的采集時間減少到10 min。Gibbons等[4]采用人工智能方法，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與深度學(xué)習(xí)，顯著降低了掃描時間。這2項研究中NODDI掃描時間均達到了臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。而NODDI測量的神經(jīng)突密度和纖維方向離散度與組織學(xué)測量結(jié)果也具有很好的一致性。目前，NODDI在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，并在疾病的診斷與鑒別中發(fā)揮了重要作用。

2 NODDI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究進展

NODDI能夠特異性評估神經(jīng)突密度和纖維方向離散度，在臨床應(yīng)用與科學(xué)研究中顯示出重要價值，對疾病的診斷與鑒別具有重要作用。NODDI目前已用于生長發(fā)育和老化、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、精神類疾病、腦卒中等方面研究，并在相關(guān)腦組織的評估中顯示出較強的特異性。

2.1 生長發(fā)育和老化 腦組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)在不同的年齡段各不相同，最明顯的變化就是軸突和樹突在結(jié)構(gòu)與數(shù)量方面的變化。采用NODDI與DTI對小于28周胎齡出生的早產(chǎn)兒，通過間隔大約7周時間的2次掃描證實，大腦皮質(zhì)ODI值顯著增加，F(xiàn)A值顯著降低，而NDI值變化很小，推測FA的變化主要是神經(jīng)突方向離散造成的，這表明發(fā)生的主要變化與更復(fù)雜的微觀結(jié)構(gòu)有關(guān)；丘腦NDI值增加，而ODI值無變化，推測原因可能是髓鞘填充了細(xì)胞外空間[5]。該研究表明大腦皮質(zhì)和丘腦具有不同的發(fā)育模式。而采用NODDI對早產(chǎn)兒進行的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的分析表明，不同部位連接發(fā)育成熟快慢不一致，以腦深部的連接發(fā)育最快[6]。Dean等[7]采用NODDI對1月齡的健康嬰兒研究發(fā)現(xiàn)，胼胝體和內(nèi)囊具有最小的ODI值，反映了發(fā)育的早期，這些纖維束結(jié)構(gòu)的一致性和低離散度，并且遠(yuǎn)離腦中心的纖維束ODI值逐漸增加，表明不同腦區(qū)發(fā)育的時間不同以及發(fā)育區(qū)域的不對稱性。以上研究表明，NODDI有助于對腦內(nèi)不同部位發(fā)育時間和生長快慢的進一步認(rèn)識。

Genc等[8]采用NODDI對72名4~19歲的健康兒童和青少年的研究結(jié)果顯示，NODDI參數(shù)NDI隨年齡增加而增加，并且具有最強相關(guān)性；把受試者按年齡大小分組后，NDI具有最佳分類準(zhǔn)確性，NODDI在反映生長發(fā)育和老化中具有重要價值。采用NODDI對45名健康受試者（年齡21~84歲）的研究結(jié)果表明，海馬和小腦ODI值隨著年齡增加而增加；而NDI值與年齡變化不相關(guān)；對于預(yù)測同一個體的實際年齡，頂葉ODI值具有最佳的預(yù)測效能[9]。而Kodiweera等[10]對47名18~55歲的健康成年人研究發(fā)現(xiàn)，ODI值隨年齡增加而增加，NDI值與年齡不相關(guān)。Chang等[11]對66名7~63歲的健康受試者研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)NDI值隨年齡的增加而呈不同模式的增加，并進一步分析顯示，前20年FA值的增加主要是由于NDI值的增加所致，而后40年FA值的下降是由于ODI值的增加所致。以上研究結(jié)果存在不一致性，其原因可能是由于所選研究樣本的年齡范圍不同所致。以上研究結(jié)果表明，ODI值隨著年齡的增長而增加，NDI值隨年齡增長而增加或無相關(guān)性。這些研究表明NODDI能夠分析FA變化的原因，揭示了正常大腦發(fā)育的過程，對于區(qū)分正常老化與癡呆至關(guān)重要。

2.2 神經(jīng)退行性疾病 神經(jīng)退行性疾病主要病理變化是神經(jīng)元和髓鞘的喪失，隨著時間的推移而不可逆性加重，并逐漸出現(xiàn)功能障礙。NODDI在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）等神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用研究近年已多有報道。

2.2.1 AD AD是癡呆最常見的類型，其病理變化主要是細(xì)胞內(nèi)異常Tau蛋白沉積形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑[12]。目前，對AD尚無確切有效的治療方案，對其早期診斷與治療是減緩疾病進程的重要方面。Colgan等[13]采用NODDI對轉(zhuǎn)基因AD模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，與正常野生型小鼠相比較，AD模型鼠皮質(zhì)、海馬和胼胝體的NDI值和ODI值均有顯著不同，并發(fā)現(xiàn)NDI值與組織學(xué)測量的高度磷酸化的Tau蛋白水平顯著相關(guān)。因此，NODDI不但有助于AD的診斷，還能夠進一步表征AD的病理變化特點。有研究者[14]通過對早發(fā)型AD早期萎縮部位（包括內(nèi)嗅皮質(zhì)、顳下回、顳中回、梭狀回、楔前葉和中央前回）的研究發(fā)現(xiàn)，所有部位的NDI值和ODI值均顯著降低，其中顳下回、顳中回和楔前葉NDI值與MMSE評分顯著相關(guān)，表明NODDI不但能夠更精確地評估微觀結(jié)構(gòu)的變化，還能夠評估臨床認(rèn)知狀態(tài)。Slattery等[15]對ApoEε4等位基因陽性和陰性的早發(fā)型AD進一步研究發(fā)現(xiàn)，在ApoEε4陽性個體中白質(zhì)破壞更為廣泛，陰性個體白質(zhì)破壞主要集中在后部，頂枕葉局部白質(zhì)NDI值與主觀視覺和空間感知具有相關(guān)性，表明ApoEε4狀態(tài)與白質(zhì)神經(jīng)變性的模式相關(guān)。以上分析表明，NODDI不但能夠精確提供AD病人腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，還與病人的認(rèn)知狀態(tài)、病理特點和ApoEε4狀態(tài)有關(guān)，能夠為AD的診斷與治療提供更豐富的信息。

2.2.2 PD PD是一種以運動障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性病變，其病理變化是黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)元減少[16]。已有研究[17]指出，PD不但存在神經(jīng)元的丟失，還有黑質(zhì)致密部和紋狀體樹突長度與分支的減少。Kamagata等[18]采用NODDI定量研究PD病人黑質(zhì)致密部和紋狀體的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部的NDI值、殼核的NDI和ODI值顯著降低，可能反映了黑質(zhì)致密部和殼核的微觀變化不同，推測黑質(zhì)致密部神經(jīng)元丟失，殼核多巴胺能神經(jīng)元投射纖維以及樹突長度和樹突棘減少；并發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部和殼核的NDI值和ODI值與疾病嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，對側(cè)黑質(zhì)致密部的NDI值對PD具有最高的診斷效能。Mitchell等[19]研究也證實，NODDI可以鑒別典型和非典型PD，對PD的診斷具有較高的準(zhǔn)確性。Andica等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PD病人對側(cè)黑質(zhì)紋狀體通路的遠(yuǎn)端NDI值較健康對照者明顯降低，表明該通路遠(yuǎn)端神經(jīng)突密度的降低，推測可能反映了多巴胺能神經(jīng)元的退行性改變，這一結(jié)果與組織病理學(xué)研究結(jié)果一致。通過采用NODDI對PD進行研究，通過基于灰質(zhì)的空間統(tǒng)計分析（GM-based spatial statistics，GBSS）表明，與健康對照比較，PD 病人額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)和邊緣旁系統(tǒng)灰質(zhì)的NDI值顯著降低，額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)和邊緣旁系統(tǒng)NDI值和ODI值與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變與運動功能下降相關(guān)[21]。通過以上分析表明，NODDI可以更準(zhǔn)確地評估PD病人腦微觀結(jié)構(gòu)的變化，有助于PD的診斷與嚴(yán)重程度的評估，并可能有助于病理變化的評估。

另外，采用NODDI對肌肉側(cè)索硬化癥和Huntington病進行研究發(fā)現(xiàn)，NODDI參數(shù)NDI和ODI均顯示了特異性的變化，有利于對這些疾病更準(zhǔn)確地評估并認(rèn)識其病理改變。

2.3 MS MS是一種神經(jīng)炎性疾病，白質(zhì)的脫髓鞘損傷是其重要標(biāo)志，最常累及腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓等部位[22]。Grussu等[23]采用NODDI對4具尸體（2例MS，2例健康對照）進行掃描與組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，ODI值在脫髓鞘區(qū)域較低，表明神經(jīng)突結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的降低，并被組織學(xué)研究所證實。這表明NODDI能夠準(zhǔn)確表征MS腦組織的微觀結(jié)構(gòu)特點，也證明了NODDI測量纖維方向離散度的準(zhǔn)確性。一項對MS頸髓的研究[24]發(fā)現(xiàn)，脊髓病變位置的NDI值顯著降低，ODI值顯著增加，表明NODDI對神經(jīng)突形態(tài)變化的敏感性及在脊髓應(yīng)用中的可行性。通過NODDI檢測MS腦內(nèi)表現(xiàn)正常的腦組織，結(jié)果顯示與健康對照相比較，MS病人在很多腦區(qū)顯示了NDI值降低，ODI值增加，繼發(fā)進展型MS（secondary progressive MS，SPMS）異常的結(jié)構(gòu)更廣泛，SPMS丘腦和尾狀核ODI值與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性；復(fù)發(fā)緩解型 MS（relapsing-remitting MS，RRMS）病人與SPMS病人NDI值和ODI值變化的腦區(qū)具有相似性，表明兩者白質(zhì)的損傷具有相似的模式[25]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，MS模型鼠海馬各層之間NDI值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而組織學(xué)證實各層之間微觀結(jié)構(gòu)具有顯著差異，表明NDI評估皮質(zhì)變化具有局限性[26]。以上研究表明，NODDI能夠更準(zhǔn)確地反映MS所引起的腦內(nèi)及脊髓的變化特點，但參數(shù)NDI在灰質(zhì)中的應(yīng)用具有局限性。

2.4 精神類疾病 精神病被認(rèn)為主要是失連接障礙，由神經(jīng)元連接障礙導(dǎo)致心理過程的整合功能障礙。常規(guī)的結(jié)構(gòu)MRI并不能發(fā)現(xiàn)病人腦組織的異常，然而已有組織病理學(xué)研究證實存在白質(zhì)纖維束的異常[27]。因此，采用新的MRI技術(shù)表征病變腦組織結(jié)構(gòu)的變化至關(guān)重要。

有研究者[28]采用尸檢的方法，證實精神分裂癥病人中有相當(dāng)多的樹突病變，而采用NODDI研究，通過GBSS分析表明，精神分裂癥組顳葉、海馬旁回和海馬的灰質(zhì)NDI值顯著低于健康對照組，而雙相情感障礙組與正常對照組及精神分裂癥組相比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，空間工作記憶與額頂葉灰質(zhì)NDI值具有相關(guān)性，表明NODDI可以用于精神分裂癥與雙相情感障礙的鑒別診斷與研究。精神分裂癥最常見的癥狀為幻聽，Spray等[29]的研究證實，幻覺傾向性與左側(cè)顳上回體積及ODI值呈負(fù)相關(guān)，表明NODDI可以評估聽覺相關(guān)的神經(jīng)元變化。Rae等[30]采用NODDI對首發(fā)精神病的研究表明，首發(fā)精神病病人多條聯(lián)合纖維、皮質(zhì)脊髓束和聯(lián)絡(luò)纖維具有較低的FA值，這些異常區(qū)域主要和NDI值降低的腦區(qū)一致，并得出結(jié)論神經(jīng)突密度的減少是早期精神病白質(zhì)完整性異常的基礎(chǔ)，軸突纖維數(shù)量、密度和髓鞘的損害過程與精神病的病因?qū)W有關(guān)。Ota等[31]采用NODDI評估抑郁癥病人腦微觀結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)全腦多個腦區(qū)NDI值和ODI值降低，右側(cè)額下回和額中回ODI值與漢密爾頓抑郁量表評分呈正相關(guān)，表明NODDI可以提供微觀結(jié)構(gòu)的變化以及評估疾病的嚴(yán)重程度。以上研究表明，NODDI能夠用于精神疾病的研究，能夠提供腦組織微觀結(jié)構(gòu)的特異性變化，有利于對疾病的鑒別與病情監(jiān)測。

2.5 腦卒中 腦卒中是人類死亡和致殘的最重要原因之一，造成了巨大的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，準(zhǔn)確評估腦卒中的病理改變對于病人的診斷、治療和預(yù)后至關(guān)重要。Wang等[32]采用NODDI研究不同時期（出現(xiàn)癥狀后6 h~2周）的腦卒中，結(jié)果表明梗死病灶的NDI值和ODI值較對側(cè)正常組織顯著增高，而viso值顯著降低；對于不同時期的梗死灶，從超急性期到亞急性期，ODI值逐漸升高并達到平臺期。Adluru等[33]的研究也表明，與正常組織相對比，梗死病灶的ODI值和NDI值顯著升高，viso值顯著降低；與FA相比較，NODDI對微觀結(jié)構(gòu)變化更敏感，并認(rèn)為NODDI參數(shù)可能是卒中后白質(zhì)重組更特異的標(biāo)志。Mastropietro等[34]的研究也指出，NODDI有助于闡明卒中后皮質(zhì)脊髓束發(fā)生改變的機制。以上研究表明，NODDI能夠有效評估腦卒中腦組織的微觀結(jié)構(gòu)變化，并且比DTI更敏感，有助于對卒中后白質(zhì)重組的理解。

2.6 其他 Winston等[35]采用NODDI研究腦皮質(zhì)發(fā)育畸形所致的癲，結(jié)果顯示發(fā)育異常區(qū)域在常規(guī)的T1、T2以及FA和MD影像上顯示不佳，而NDI影像可以清晰顯示信號降低，表明NODDI有助于識別發(fā)育異常區(qū)域。Lemkaddem等[36]采用NODDI研究癲腦微觀結(jié)構(gòu)的變化，并與采用擴散頻譜成像（diffusion spectrum imaging，DSI）構(gòu)建白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，結(jié)果表明右側(cè)顳葉癲 和左側(cè)顳葉癲 在連接強度、全局效應(yīng)和聚類系數(shù)與健康對照者具有顯著差異，影響顳葉連接改變更多的是由于軸突密度的變化，而纖維方向的變化更多地涉及到顳葉外腦區(qū)的連接改變，該研究為左右側(cè)顳葉癲的不同提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Irie等[37]采用NODDI研究自發(fā)性正常壓力性腦積水，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束的ODI值和NDI值顯著降低，皮質(zhì)脊髓束ODI值的降低是由于擴張的側(cè)腦室壓迫所致，并得出結(jié)論ODI對于自發(fā)性正常壓力性腦積水的診斷是一個有用的指標(biāo)。Kamiya等[38]采用NODDI研究自發(fā)性正常壓力性腦積水的術(shù)后改變，結(jié)果表明自發(fā)性正常壓力性腦積水病人皮質(zhì)脊髓束的纖維一致性較健康對照者明顯增加，手術(shù)后顯著降低；而評估的軸突密度降低，手術(shù)后沒有顯著變化，表明NDI可能是潛在的神經(jīng)元不可逆性損傷的標(biāo)志。以上研究均表明NODDI能夠發(fā)現(xiàn)組織微觀結(jié)構(gòu)的特異性變化，有助于對病理機制的理解。另外，關(guān)于NODDI應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、2型糖尿病、腦震蕩、Wilson病、發(fā)育性閱讀困難和半乳糖血癥的研究也在進行中。