李登峰 馬霄虹 趙心明

胰腺導(dǎo)管腺癌（簡(jiǎn)稱(chēng)胰腺癌）約占胰腺惡性腫瘤的90%[1]，其惡性程度高、起病隱匿、預(yù)后差，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。我國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究[2]顯示胰腺癌的發(fā)病率現(xiàn)已居中國(guó)城市男性惡性腫瘤的第8位。盡管常規(guī)影像學(xué)檢查已用于胰腺癌的診斷，但由于其早期癥狀不典型且腫瘤生物學(xué)行為容易發(fā)生周?chē)芮址讣斑h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多數(shù)病人一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為進(jìn)展期，失去了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。因此，早期特異性檢出病灶并進(jìn)行精準(zhǔn)分期、分級(jí)是提高胰腺癌總體生存率并改善預(yù)后的關(guān)鍵。分子成像是通過(guò)影像技術(shù)對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中分子和細(xì)胞水平的異常變化進(jìn)行定性、定量研究，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤早期基因、分子、蛋白水平的異常，這早于解剖形態(tài)學(xué)上的改變，因此分子成像具有早期診斷病變的優(yōu)勢(shì)[3]。MR靶向分子成像是在傳統(tǒng)MR技術(shù)基礎(chǔ)上，通過(guò)引入特異性MR分子探針，以活體內(nèi)特定的分子或細(xì)胞作為成像靶點(diǎn)，對(duì)病灶進(jìn)行分子水平的特定成像，可以早期特異性地診斷病變[4]。

1 MR靶向分子成像概念及技術(shù)原理

分子成像是Weissleder[5]在1999年首次提出，指在活體狀態(tài)下應(yīng)用影像檢查方法對(duì)人體或動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞和分子水平的生物學(xué)過(guò)程進(jìn)行成像，并能實(shí)現(xiàn)定性、定量研究的一門(mén)學(xué)科。MR靶向分子成像的基本原理是將高度特異性、高親和力的MR分子探針引入體內(nèi)，與成像靶點(diǎn)進(jìn)行特異性結(jié)合，再應(yīng)用MR成像技術(shù)通過(guò)合適的信號(hào)放大策略對(duì)體內(nèi)含有特定分子靶點(diǎn)的病灶進(jìn)行靶向成像，達(dá)到對(duì)病變?cè)缙谠\斷的目的[6-7]。

分子成像研究主要包括兩方面：①選擇合適的成像設(shè)備。MR成像具有空間分辨力高、無(wú)放射性損傷、多參數(shù)成像、成像深度不受限制等優(yōu)點(diǎn)，MR分子成像還可以同時(shí)獲得解剖與生理信息，已廣泛應(yīng)用于分子成像領(lǐng)域。②制備適合MRI的靶向探針。通常以釓劑（Gd3+）或磁性納米顆粒（magnetic nanoparticles,MNP）為基礎(chǔ)制備靶向探針[8]，合成精準(zhǔn)并具有高親和力的特異性分子探針是MR分子成像的關(guān)鍵。MR分子成像研究流程大致包括：①選擇早期診斷的成像靶點(diǎn)，靶點(diǎn)通常選擇疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中特異性表達(dá)或過(guò)表達(dá)的物質(zhì)，常見(jiàn)的有蛋白抗原、多肽類(lèi)、細(xì)胞表面受體、特異性酶等物質(zhì)；②確定成像靶點(diǎn)之后，需要制備合成與靶點(diǎn)特異性結(jié)合且生物相容性良好的分子探針；③體外驗(yàn)證探針的成像效果和生物相容性后，將探針引入活體動(dòng)物模型內(nèi)，當(dāng)分子探針與靶點(diǎn)充分結(jié)合后，利用合適的成像序列對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行MRI檢查，獲取病灶分子水平的信息，從而早期診斷病變[4,9]。

2 胰腺癌早期診斷的分子靶點(diǎn)選擇

近年來(lái)有關(guān)胰腺癌的分子生物學(xué)研究[10-11]表明，胰腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，腫瘤微環(huán)境極其復(fù)雜，胰腺癌細(xì)胞及其周?chē)[瘤間質(zhì)表達(dá)的多種蛋白抗原或受體中可以篩選出敏感度和特異度均符合要求的生物標(biāo)志物作為胰腺癌早期診斷的分子成像靶點(diǎn)。

2.1 胰腺癌相關(guān)受體標(biāo)志物 目前研究較為深入的胰腺癌相關(guān)受體主要有生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor,SSTR）、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體 （urokinase-type plasminogen activator receptor,uPAR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）、整合素家族中的整合素 αvβ6、 表皮生長(zhǎng)因子受體 （epidermal growth factor receptor,EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2）等。SSTR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，具有5種生物學(xué)亞型，研究表明胰腺癌的生長(zhǎng)過(guò)程中伴隨著SSTR亞型的不同程度異常表達(dá)上調(diào)[12]。近年有研究者[13]設(shè)計(jì)出一種全新的針對(duì)5種SSTR亞型的靶向性多肽PTR86，以PTR86為親和組件合成了SSTR靶向性MR/光學(xué)雙模態(tài)探針FITC.PTR86-IONWHiLyteTM647對(duì)胰腺癌荷瘤鼠進(jìn)行成像，顯示出SSTR作為胰腺癌MR分子成像靶點(diǎn)的良好優(yōu)勢(shì)。Hildenbrand等[14]研究表明uPAR在胰腺癌及其癌前病變胰腺上皮內(nèi)瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN）中的腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)成分中均有表達(dá)，且抑制uPAR的表達(dá)可以減弱胰腺癌細(xì)胞的侵犯能力[15]。因此，uPAR是一種很有前景的早期診斷胰腺癌的MR分子成像靶點(diǎn)。Li等[16]以u(píng)PAR作為靶點(diǎn)合成了MR/近紅外熒光 （near-infrared fluorescence，NIRF）雙模態(tài)納米探針，對(duì)PanIN進(jìn)行雙模態(tài)成像，不僅大大提高了成像敏感性，同時(shí)也獲得了軟組織高分辨力的清晰影像，為胰腺癌的早期診斷提供了一種新的思路。近年來(lái)IGF-1R由于在耐藥性胰腺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)而受到關(guān)注，與之相關(guān)的間質(zhì)來(lái)源的IGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及IGF結(jié)合蛋白有望成為一種新型的胰腺癌成像及治療靶點(diǎn)[17]。此外，整合素αvβ6、EGFR以及VEGFR-2等受體在胰腺癌中有不同程度的表達(dá)上調(diào)，而在周?chē)Ｒ认俳M織中表達(dá)較低，均有成為胰腺癌成像靶點(diǎn)的潛力[18-20]。有研究者[21-22]已將整合素αvβ6和EGFR作為胰腺癌核醫(yī)學(xué)及光學(xué)分子成像的靶點(diǎn)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床術(shù)中導(dǎo)航的研究，但其作為MR分子成像靶點(diǎn)的前景及效能有待進(jìn)一步探討。

2.2 胰腺癌相關(guān)蛋白抗原標(biāo)志物 胰腺癌相關(guān)的蛋白抗原中，研究較多的主要有網(wǎng)蛋白-1（plectin-1）、黏液蛋白-1（muc-1）、癌胚抗原相關(guān)黏附分子-6（carcinoembryonic antigen related adhesion molecules-6,CEACAM6）、CD326（即上皮細(xì)胞黏附分子）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶5、CA19-9等。plectin-1是血溶素家族的一種高分子質(zhì)量蛋白，廣泛分布于人體皮膚、肌肉及腦組織中，是一種多功能細(xì)胞骨架連接蛋白，在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整性方面具有重要作用。已有研究[23]發(fā)現(xiàn)plectin-1可能成為胰腺癌分子成像靶點(diǎn)，而且在胰腺癌的早期病變PanINⅢ病變中也有表達(dá)。Chen等[6]選擇plectin-1作為成像靶點(diǎn)合成特異性探針，證實(shí)了該探針可以特異性結(jié)合胰腺癌腫瘤組織，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)成像，因此plectin-1作為特異性分子標(biāo)志物在早期檢出胰腺癌方面也有望得到突破。muc-1是一種由MUC1基因編碼的細(xì)胞膜表面高糖基化的糖蛋白，在正常上皮細(xì)胞的表達(dá)水平較低，而在胰腺癌等少數(shù)幾種惡性腫瘤細(xì)胞表面呈異常高表達(dá)，其在胰腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)83%以上[24]，這保證了muc-1作為胰腺癌分子成像靶點(diǎn)的特異性。有文獻(xiàn)[25]報(bào)道CEACAM6在胰腺癌中異常高表達(dá)，同時(shí)介導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及調(diào)節(jié)胰腺癌侵犯、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，具備成為胰腺癌MR分子成像靶點(diǎn)的條件。Ramsay等[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中高水平表達(dá)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶5與小鼠胰腺癌的腫瘤血管生成以及腫瘤生長(zhǎng)關(guān)系密切，有望成為一種新型的胰腺診斷及治療靶點(diǎn)。亦有文獻(xiàn)[27]報(bào)道CD326具有成為胰腺癌新型生物標(biāo)志物的潛力，但其作為MR分子成像靶點(diǎn)的效果有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探究。CA19-9是一種存在于細(xì)胞表面的糖類(lèi)抗原，是一種臨床上常用的胰腺癌生物標(biāo)志物，除了在胰腺癌中表達(dá)，在膽道感染、梗阻和胰腺炎中均有不同程度表達(dá)，在一定程度上作為胰腺癌相關(guān)生物標(biāo)志物的特異度較低 （70%~85%）[28]，因此其作為分子成像靶點(diǎn)的價(jià)值有限，目前作為胰腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物在臨床上應(yīng)用廣泛[11]。近年來(lái)一些新發(fā)現(xiàn)的胰腺癌相關(guān)蛋白標(biāo)志物如p32蛋白、密封蛋白（claudin-4）、胸腺細(xì)胞分化抗原-1、組織蛋白酶E、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白以及間皮素等[28，30-32]也顯示出作為成像靶點(diǎn)的潛力。p32蛋白主要定位在線(xiàn)粒體，也分布于細(xì)胞膜及細(xì)胞核中。Jiang等[30]研究發(fā)現(xiàn)p32蛋白在鼠源性胰腺癌細(xì)胞系Pan02中過(guò)表達(dá)，并使用p32蛋白的靶向配體環(huán)形多肽LyP-1合成MR分子探針進(jìn)行成像，表明p32蛋白是一種優(yōu)良的胰腺癌成像靶點(diǎn)。腫瘤黏附性改變是在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要生物學(xué)改變，claudin蛋白家族是一類(lèi)跨膜蛋白，作為骨架蛋白參與細(xì)胞緊密連接的構(gòu)成，決定了細(xì)胞的極性及通透性，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中表達(dá)上調(diào)[29]，表明其具有成為成像靶點(diǎn)的潛力，但claudin-4作為靶點(diǎn)鑒別胰腺癌病灶與胰腺炎性病灶的能力 （即成像的特異性）尚有待進(jìn)一步探究。間皮素在胰腺癌組織中表達(dá)，而在周?chē)Ｒ认俳M織中的表達(dá)量很低，具有一定特異性，Nahm等[32]研究發(fā)現(xiàn)間皮素的表達(dá)與胰腺癌病人的生存期及預(yù)后明顯相關(guān)，其作為成像靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)在于可以在成像的同時(shí)為病人提供更多的預(yù)后信息。此外，文獻(xiàn)[29,31]報(bào)道胸腺細(xì)胞分化抗原-1、組織蛋白酶E、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等胰腺癌相關(guān)蛋白抗原標(biāo)志物在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中均有不同程度的高表達(dá)，具有成為胰腺癌分子成像靶點(diǎn)的潛力，但其特異性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前胰腺癌相關(guān)受體及蛋白抗原等標(biāo)志物在MR分子成像應(yīng)用中最大的局限性在于上述各類(lèi)靶點(diǎn)均在一定程度上與周?chē)Ｒ认俳M織及間質(zhì)有交叉表達(dá)或表達(dá)程度不夠高[29]，使得MR分子成像特異性受到一定影響。要解決這一問(wèn)題，需要進(jìn)一步探究并篩選出高特異性的靶點(diǎn)，即靶點(diǎn)在胰腺癌腫瘤細(xì)胞表面及間質(zhì)內(nèi)高表達(dá)或過(guò)表達(dá)，而在周?chē)Ｒ认賹?shí)質(zhì)內(nèi)低表達(dá)或不表達(dá)，因此靶向性探針能最大限度地聚集于腫瘤內(nèi)部，以提高成像效果。此外，也有研究者[33]采用雙靶點(diǎn)成像，利用不同靶點(diǎn)的組合進(jìn)行多維度、多水平成像，以期可以最大限度地提高M(jìn)R靶向分子成像的特異性。

3 胰腺癌MR靶向分子成像研究

MR分子探針是一種能夠?qū)⑴c感興趣腫瘤細(xì)胞成像靶點(diǎn)特異結(jié)合的親和組件 （如靶向配體或抗體等）與能產(chǎn)生可探測(cè)影像信號(hào)的信號(hào)組件（如金屬釓及其螯合物、磁性納米顆粒等）用特定方法結(jié)合起來(lái)的特殊化合物[8,34]。根據(jù)信號(hào)組件成像機(jī)制不同可分為以釓、錳、鋅等金屬離子螯合物為代表的T1增強(qiáng)（陽(yáng)性）對(duì)比劑和以MNP為代表的T2（陰性）對(duì)比劑兩大類(lèi)，其中以Gd劑及超順磁性氧化鐵納米顆粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPION）的應(yīng)用最為廣泛。

3.1 以Gd為基礎(chǔ)的分子探針成像 傳統(tǒng)的以Gd為基礎(chǔ)的T1對(duì)比劑在臨床上應(yīng)用廣泛，以Gd作為信號(hào)組件合成順磁性分子成像探針，主要縮短氫質(zhì)子的縱向弛豫時(shí)間，提高T1弛豫率，產(chǎn)生T1WI陽(yáng)性對(duì)比[35]。傳統(tǒng)的Gd劑增強(qiáng)MRI通過(guò)胰腺癌乏血供的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行診斷，弛豫率低且缺乏組織特異性[36]。新型MR分子探針的載體可以同時(shí)結(jié)合多個(gè)金屬Gd離子，獲得更高的弛豫率，Huang等[35]研究結(jié)果顯示，新型MR分子探針Gd-Au-NC-GPC-1的弛豫率是普通Gd對(duì)比劑的4倍。另一方面，由于Gd類(lèi)MR分子探針具有高度的組織特異性，隨著掃描時(shí)間延遲，其在腫瘤內(nèi)靶向結(jié)合，探針的增強(qiáng)滲透性和駐留效應(yīng)使得靶腫瘤持續(xù)強(qiáng)化，延遲掃描時(shí)T1WI呈相對(duì)高信號(hào)，使診斷的特異性大大提高[33,35]，有助于提高早期微小胰腺癌病灶的檢出率。

Gd類(lèi)分子探針的局限性在于成像時(shí)所需要的濃度較高，在一些分子靶點(diǎn)表達(dá)量較低的情況下難以達(dá)到Gd離子所需要的成像濃度，成像的敏感性會(huì)受到影響。近年來(lái)探針合成技術(shù)不斷進(jìn)展，新出現(xiàn)的蛋白質(zhì)載體、樹(shù)狀物載體以及脂質(zhì)體載體等可以使一個(gè)大分子結(jié)合多個(gè)Gd離子，弛豫率較前大大提高；同時(shí)也可以在載體上偶聯(lián)多種靶向性功能分子，有助于病灶的特異性成像[7]。有研究者[16]利用多聚賴(lài)氨酸樹(shù)狀高分子 （dendrigraft poly-L-lysine）,DGL）載體作為平臺(tái)，偶聯(lián)uPAR靶向性多肽U11以及MR對(duì)比劑釓-二乙三胺五乙酸 （gadolinium-diethylenetriamine penta-acetic acid,Gd-DTPA）、花青染料Cy5.5制備了靶向uPAR納米探針DGLU11，并對(duì)PanIN進(jìn)行了MR/NIRF雙模態(tài)靶向分子成像，使用這種新型探針?lè)謩e對(duì)PanIN-Ⅰ級(jí)到PanIN-Ⅲ級(jí)以及胰腺癌組的大鼠進(jìn)行成像，結(jié)果顯示靶向性探針在MRI影像上可以直接顯示PanIN-Ⅲ級(jí)病變，在熒光成像時(shí)具有更高的敏感性，甚至可以檢測(cè)出PanIN-Ⅱ級(jí)病變，結(jié)果表明在顯示出極佳的成像敏感性的同時(shí)也獲得了高分辨力的影像，并補(bǔ)充了精確的解剖學(xué)位置信息，對(duì)胰腺癌及其癌前病變的檢出具有較好的應(yīng)用前景。

除了納米探針之外，以Gd為基礎(chǔ)合成的小分子探針也為胰腺癌的MR分子成像方案提供了另一種思路。Wang等[33]運(yùn)用化學(xué)合成方法將 1， 4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷－1，4，7，10-四乙酸（1,4,7,10-tetra azacyclododecane－1，4，7，10-tetraacetic acid,DOTA）、Gd（Ⅲ）、C y7、plectin 蛋白靶向多肽（plectin-targeted polypeptide,PTP）及RGD肽結(jié)合起來(lái)合成針對(duì)胰腺癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的plectin-1蛋白及胰腺導(dǎo)管和血管內(nèi)皮組織廣泛表達(dá)的一種雙靶向探針，即Gd-Cy7-PTP/RGD，屬于小分子探針。運(yùn)用該探針對(duì)panc-1胰腺癌荷瘤鼠進(jìn)行MR及熒光雙模態(tài)成像，相對(duì)于注射釓特酸葡胺（Gd－DOTA）的對(duì)照組，注射探針組的荷瘤鼠在T1WI影像上病灶的強(qiáng)化時(shí)間更長(zhǎng)，且病灶與正常組織間的信號(hào)強(qiáng)度對(duì)比更加明顯，進(jìn)一步的定量分析顯示胰腺癌腫瘤病灶內(nèi)部Gd的聚集量遠(yuǎn)高于其他組織，表明探針具有良好的靶向性；另一方面，應(yīng)用這種小分子探針進(jìn)行熒光成像也取得了良好效果，在熒光引導(dǎo)下切除了荷瘤鼠腫瘤病灶。小分子探針較納米探針的體積小、分子質(zhì)量低，具有更好的滲透效能和電子順磁共振效應(yīng)，無(wú)免疫源性，且體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取更少，因此可以更多地聚集于靶腫瘤內(nèi)部，產(chǎn)生更好的成像效應(yīng)[33,37]。

3.2 以MNP為基礎(chǔ)的分子探針成像 近年來(lái)以SPION為代表的MNP逐漸應(yīng)用于MR分子成像研究，SPION屬于T2對(duì)比劑，主要縮短橫向弛豫時(shí)間，提高T2弛豫率，產(chǎn)生T2WI陰性對(duì)比。根據(jù)納米顆粒大小的不同，可將其分為SPION及更小直徑的超小超順磁性氧化鐵納米顆粒，與傳統(tǒng)含Gd的MR對(duì)比劑相比，SPION具有更好的磁化特性及生物相容性，且沒(méi)有致腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[38]。通過(guò)化學(xué)方法，在SPION表面連接特異性高親和力的配體，如抗體、多肽、多糖、核苷酸以及適體等[37]，可以制成靶向性SPION對(duì)胰腺癌進(jìn)行MR分子成像。

近年有研究者[30]選用環(huán)形多肽LyP-1作為靶向基團(tuán)合成了一種靶向性磁性納米微球（Fe3O4@SiO2-FITC@mSiO2eLyP-1），可特異性結(jié)合在細(xì)胞膜上異常高表達(dá)p32蛋白的Pan02胰腺癌細(xì)胞及其腫瘤模型，具備MR以及熒光雙模態(tài)成像能力，研究中將胰腺癌荷瘤鼠分為2組，分別注射靶向性的磁性微球Fe3O4@SiO2-FITC@mSiO2eLyP-1和非靶向性的磁性納米微球Fe3O4@SiO2-FITC@mSiO2后對(duì)其進(jìn)行MR成像，結(jié)果顯示在注射后4 h靶向性磁性納米微球組的腫瘤在T2WI上出現(xiàn)明顯的信號(hào)減低，而非靶向性組腫瘤的T2WI信號(hào)未見(jiàn)明顯變化，顯示出探針的良好特異性和診斷早期小胰腺癌病灶的能力。張等[39]以SPION作為信號(hào)組件制備了muc-1靶向修飾性探針MUC1-SPION，并與非靶向探針組牛血清蛋白（bull serum albumin，BSA）-SPION 對(duì)比以研究其作為MR分子探針對(duì)BxPC-3細(xì)胞進(jìn)行靶向成像的可行性，結(jié)果顯示2組間T2值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明SPION可以作為良好的T2對(duì)比劑用于分子成像研究。上述研究均顯示出靶向性納米顆粒在細(xì)胞水平上作為MR分子探針成像的可行性，而胰腺癌具有復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，體外細(xì)胞水平上的成像結(jié)果是否也同樣適用于活體MR分子成像尚有待于后續(xù)活體成像研究進(jìn)一步驗(yàn)證。Chen等[6]將plectin-1抗體、聚乙二醇修飾后的SPION以及熒光染料Cy7結(jié)合制備了MR/激光共聚焦顯微鏡雙模態(tài)靶向分子探針plectin-SPION-Cy7，同時(shí)以非靶向性的探針SPION-Cy7作為對(duì)照，分別對(duì)胰腺癌移植瘤小鼠進(jìn)行MR及熒光成像，MR成像顯示腫瘤區(qū)域T2值明顯降低，熒光成像結(jié)果亦顯示腫瘤區(qū)域靶向探針聚集，隨后的免疫組化結(jié)果證實(shí)了plectin-1靶向的分子探針在胰腺癌腫瘤組織內(nèi)大量特異性聚集，而在正常組織內(nèi)無(wú)聚集，顯示了以plectin-1作為靶點(diǎn)的靶向SPION探針在MR分子成像中對(duì)診斷早期胰腺癌的巨大潛力。

近年來(lái)隨著新型生物標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用以及探針合成技術(shù)的發(fā)展，活體MR分子成像的敏感性及特異性均有所提高，但腫瘤靶向性納米顆粒在胰腺癌分子成像的實(shí)際應(yīng)用中仍面臨一定挑戰(zhàn)。目前最大的問(wèn)題在于如何實(shí)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部靶向性納米顆粒聚集量最大化，由于胰腺癌低血供低灌注、腫瘤內(nèi)致密間質(zhì)成分多，以及存在SPION在體內(nèi)被肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取等因素[34,38,40]，靶向SPION實(shí)際在靶腫瘤內(nèi)部聚集的劑量往往難以達(dá)到理想狀態(tài)，從而影響MR分子成像效果，當(dāng)靶向SPION在體內(nèi)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取量達(dá)到最小并且與靶病灶有很高的親和力時(shí)，探針才能與腫瘤病灶最大化結(jié)合產(chǎn)生良好的成像效果。此外，減少或消除機(jī)體對(duì)靶向納米顆粒不必要的免疫反應(yīng)及毒性反應(yīng)，可以提高分子探針的生物相容性以及通過(guò)化學(xué)修飾適當(dāng)延長(zhǎng)靶向性納米顆粒的血液循環(huán)時(shí)間，有助于納米顆粒盡可能多地結(jié)合到腫瘤內(nèi)部，上述幾點(diǎn)均是后續(xù)研究過(guò)程中需要進(jìn)一步探究并解決的問(wèn)題。

4 展望

MR靶向分子成像目前在胰腺癌的早期特異性診斷方面已經(jīng)取得了一定成果，隨著分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，會(huì)發(fā)現(xiàn)更多敏感性和特異性均符合成像要求的胰腺癌分子靶點(diǎn)，并逐步應(yīng)用于臨床；探針合成技術(shù)的進(jìn)展也會(huì)促進(jìn)新型高效的特異性分子探針及多模態(tài)成像探針應(yīng)用于臨床。相信這些技術(shù)的進(jìn)步會(huì)促進(jìn)MR分子成像在早期診斷胰腺癌的研究中不斷取得突破，對(duì)胰腺癌的診療及預(yù)后評(píng)估提供更大的價(jià)值。