張卜娟 綜述，陳曉品 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科,重慶 400016；2.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院腫瘤科,重慶 404100)

乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年奪走45萬(wàn)人的生命[1]。臨床上根據(jù)受體的表達(dá)情況，通常把乳腺癌分為3種類型[2]。第1種類型是激素受體(HR)陽(yáng)性乳腺癌，該類型又可以細(xì)分為導(dǎo)管A型和導(dǎo)管B型乳腺癌。其中，導(dǎo)管A型乳腺癌是指患者的雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)表達(dá)為陽(yáng)性，表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)表達(dá)為陰性，基因Ki-67的表達(dá)率小于14%[3]；而導(dǎo)管B型乳腺癌是指患者的ER或PR表達(dá)為陽(yáng)性，HER-2表達(dá)為陰性，基因Ki-67的表達(dá)率大于或等于14%。HR陽(yáng)性乳腺癌是3種類型中預(yù)后最好的[4]，其5年生存率大于85%[5]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于另外兩種類型。第2種類型是HER-2陽(yáng)性乳腺癌，是指患者的HER-2表達(dá)為陽(yáng)性而HR表達(dá)為陰性，該型患者的5年生存率約為40%[5]，明顯低于HR陽(yáng)性乳腺癌患者。第3種類型是三陰性乳腺癌(TNBC)，即患者的ER、PR及HER-2表達(dá)均為陰性，該型患者由于缺少有效的藥物治療靶點(diǎn)，因此治療效果較差，其5年生存率小于15%[5]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于HR陽(yáng)性乳腺癌患者。

1 TNBC的臨床和病理生理學(xué)特征

1.1TNBC的臨床特征 與其他2種分型的乳腺癌相比，TNBC的發(fā)病年齡偏小，多見(jiàn)于初潮及足月孕齡較早的女性[6]。此外該型乳腺癌復(fù)發(fā)率高，生存期短[7]?；颊叩囊父C淋巴結(jié)通常不會(huì)腫大，確診時(shí)臨床分期也大多較早[8]。TNBC患者的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑十分特殊，有研究表明，TNBC的癌細(xì)胞器官轉(zhuǎn)移率高于其他兩種分型的乳腺癌，其中以肺轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移較為多見(jiàn)[9]。

1.2TNBC的病理生理學(xué)特征 TNBC的ER、PR未表達(dá)為預(yù)后不良因素，腫瘤較其他兩種大，細(xì)胞分化程度較差[10]，腫瘤細(xì)胞多為S期，有絲分裂活性強(qiáng)，異型性明顯，侵襲性強(qiáng)、極易發(fā)生脈管癌栓。最常見(jiàn)的TNBC病理分型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌[11]，其次是髓樣癌。由于該型乳腺癌具有較強(qiáng)的侵入性和轉(zhuǎn)移性，異質(zhì)性最強(qiáng)，尤其容易侵入血管造成血液播散，因此患者的復(fù)發(fā)率較高[12]。

2 TNBC的治療現(xiàn)狀

2.1外科手術(shù)治療 對(duì)于TNBC患者來(lái)說(shuō)，控制腫瘤局部進(jìn)展的首選手段是外科手術(shù)治療。有針對(duì)早期TNBC患者的研究表明，改良根治術(shù)和保乳術(shù)這兩種手術(shù)方式對(duì)于患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率及5年生存率影響不大[13]，因此，目前臨床上大多首選保乳手術(shù)作為早期TNBC患者的手術(shù)治療方式。

2.2化療 由于TNBC患者缺乏ER、PR和HER2受體，不能使用內(nèi)分泌療法和特定靶向藥物治療，因此化療是目前治療TNBC的首選治療手段[14]。有研究表明，化療可以提高TNBC患者的總生存率(OS)和病理完全緩解率[15]。

2.2.1新輔助化療 對(duì)于晚期和腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的TNBC患者來(lái)說(shuō)，新輔助化療可以控制腫瘤的局部進(jìn)展[16]，甚至可以讓本來(lái)失去手術(shù)指征的患者重新具備手術(shù)條件。目前的臨床治療方案中，臨床醫(yī)師認(rèn)可的首選方案是蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物聯(lián)合使用。由于TNBC存在一定的DNA損傷修復(fù)障礙[17]，致使其對(duì)鉑類藥物和烷化劑較為敏感，因此鉑類藥物和抗血管生成藥物也是治療TNBC的重要選擇之一。

2.2.2輔助化療 有研究表明，當(dāng)TNBC患者的常規(guī)化療方案(表柔比星、環(huán)磷酰胺和多西他賽聯(lián)合用藥)中加入卡培他濱時(shí)，患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率并沒(méi)有顯著改變，但是對(duì)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量大于3個(gè)的患者卻起到顯著的效用[18]。因此，對(duì)于TNBC患者的術(shù)后化療，可以以蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物為主，聯(lián)合卡培他濱等化療藥物來(lái)改善患者預(yù)后。

2.3放療 雖然術(shù)后放療對(duì)于控制腫瘤的局部進(jìn)展具有重要意義，但是TNBC患者對(duì)于放療的敏感性卻存在一定差異。國(guó)外的一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)大量TNBC患者的轉(zhuǎn)錄譜驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)放射敏感基因標(biāo)記可以有效判斷患者是否對(duì)放療敏感，為患者是否選擇術(shù)后化療提供了臨床參考[19]。

2.4內(nèi)分泌治療 在一項(xiàng)針對(duì)287例TNBC患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，近1/4患者的雄激素受體(AR)呈現(xiàn)陽(yáng)性[20]，這些AR陽(yáng)性的患者無(wú)病生存期和OS明顯高于AR陰性的患者，因此AR有希望成為TNBC患者的內(nèi)分泌治療靶點(diǎn)。

2.5靶向治療 有研究表明，約2/3的TNBC患者表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，并且其表達(dá)情況與患者的生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[21]。有實(shí)驗(yàn)顯示，TNBC患者單獨(dú)使用西妥昔單抗的有效率約為4%，但是聯(lián)合使用卡鉑后的有效率卻高達(dá)28%[22]，這為探索TNBC患者的靶向治療方向提供了參考。

3 TNBC患者的耐藥機(jī)制

目前已知的TNBC耐藥機(jī)制主要有6種[23]，分別是：(1)化療藥物在ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下從腫瘤細(xì)胞流出；(2)過(guò)表達(dá)的β-微管蛋白Ⅲ亞群誘導(dǎo)紫杉醇耐藥；(3)DNA修復(fù)酶的突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性發(fā)生變化；(4)參與正常細(xì)胞凋亡的基因突變抑制了化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；(5)乙醛脫氫酶1(ALDH1)和谷胱甘肽/谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的作用致使化療藥物失活和降解；(6)核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B(NF-κB)信號(hào)通路對(duì)化療的影響。此外，激活子蛋白-1(AP-1)、熱休克因子1(HSF-1)、EGFR、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，以及細(xì)胞衰老和自體吞噬對(duì)TNBC耐藥機(jī)制的影響仍未得到確鑿證據(jù)證實(shí)。

3.1ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于腫瘤干細(xì)胞的側(cè)群細(xì)胞中，有學(xué)者對(duì)TNBC中的3種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白做了大量研究：第1種是多重耐藥蛋白-1，該蛋白可以誘導(dǎo)蒽環(huán)類藥物、長(zhǎng)春花生物堿和大劑量的甲氨蝶呤耐藥，但是對(duì)米托蒽醌和紫杉醇類藥物不起作用；第2種是乳腺癌耐藥蛋白，該蛋白會(huì)促使阿霉素等藥物從腫瘤細(xì)胞流出；第3種是P-糖蛋白泵，該蛋白會(huì)促使包括紫杉醇類藥物在內(nèi)的多種化療藥物流出腫瘤細(xì)胞[3]。因此要想克服ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致的耐藥性，必須研制出針對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑。

3.2β-微管蛋白Ⅲ 紫杉醇類化療藥物主要作用于微管蛋白的β亞基，它可以有效阻止微管蛋白鏈去極化并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，紫杉醇類藥物的耐藥原因是β-微管蛋白Ⅲ過(guò)度表達(dá)[24]。趙研等[25]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用紫杉醇類藥物作為TNBC患者的一線用藥時(shí)，β-微管蛋白Ⅲ的抑制劑可以顯著增加患者對(duì)紫杉醇類藥物的敏感性，同時(shí)β-微管蛋白Ⅲ高度表達(dá)的患者更容易出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，臨床上可以通過(guò)檢測(cè)患者的β-微管蛋白Ⅲ來(lái)評(píng)估對(duì)紫杉醇類化療藥物的耐藥性。

3.3DNA修復(fù)酶和DNA錯(cuò)配修復(fù)酶 有研究表明，拓?fù)洚悩?gòu)酶2的低水平表達(dá)會(huì)導(dǎo)致TNBC患者對(duì)表鬼臼毒素和蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐藥[26]。此外，SINGHA等[27]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者的DNA錯(cuò)配修復(fù)酶MLH1和MSH2缺失時(shí)，患者會(huì)對(duì)阿霉素、表柔比星和米托蒽醌產(chǎn)生耐藥。

3.4細(xì)胞凋亡基因 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因有p53、bcl-2、Caspase-3、bcl-x等[28]，當(dāng)這些基因發(fā)生突變時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的通路會(huì)出現(xiàn)功能障礙，從而導(dǎo)致患者對(duì)阿霉素、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和微管蛋白抑制劑的耐藥。

3.5ALDH1和谷胱甘肽/谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶 有研究表明，ALDH1A1和ALDH3A1的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)環(huán)磷酰胺的耐藥，活化的谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽水平的增加則會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)鉑類藥物和烷化劑的耐藥[29]。

3.6NF-κB信號(hào)通路 NF-κB信號(hào)通路是化療藥物導(dǎo)致的抗凋亡系統(tǒng)中的重要組成部分，活化的NF-κB會(huì)上調(diào)抗凋亡蛋白的基因[30]，致使腫瘤產(chǎn)生耐藥性。此外，高度表達(dá)的NF-κB也會(huì)阻礙化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。有研究表明，當(dāng)使用雙硫侖和銅抑制已經(jīng)活化的NF-κB信號(hào)通路時(shí)，TNBC患者的腫瘤干細(xì)胞對(duì)紫杉醇類藥物的敏感性有顯著提高[31]。

除此以外，一些分子標(biāo)記物與TNBC患者的耐藥性也有著緊密聯(lián)系[32]，例如過(guò)度表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶9、白細(xì)胞介素-6、微管結(jié)合蛋白2及低表達(dá)的組織型纖溶酶原激活物的抑制劑，表明患者對(duì)紫杉烷類藥物敏感程度較高，此時(shí)療效尚可；而當(dāng)患者的αB-晶狀體蛋白、GRB-7蛋白和P-糖蛋白過(guò)度表達(dá)時(shí)，則表明患者對(duì)紫杉烷類藥物耐藥，那就要考慮更換化療方案。

3.7激活子蛋白-1(AP-1) AP-1是一個(gè)復(fù)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子，有研究表明活化的AP-1與腫瘤的產(chǎn)生、腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)[33]。通常細(xì)胞中的AP-1由c-jun和c-fos組成c-jun/c-fos異源二聚體，有研究發(fā)現(xiàn)，c-jun的Ser73磷酸化僅存在于TNBC患者的耐藥細(xì)胞中[34]，這說(shuō)明AP-1與TNBC的耐藥性有著密切的關(guān)系。

3.8HSF-1 HSF-1是熱休克蛋白(HSPs)表達(dá)的重要調(diào)控因子之一，HSPs是多重耐藥基因1(MDR-1)活化部分的重要組成之一。李瑩[35]的一份研究報(bào)告顯示，HSF-1上的ser303磷酸化會(huì)導(dǎo)致HSPs不斷累積，延緩細(xì)胞的生長(zhǎng)和復(fù)蘇，使得TNBC患者多重耐藥基因的高度表達(dá)，因此HSF-1可能通過(guò)ser303的磷酸化參與腫瘤細(xì)胞的多重耐藥。

3.9EGFR和HGF EGFR可以影響HGF的活化過(guò)程，而活化的HGF可以作為TNBC的病理學(xué)標(biāo)志物。有研究人員通過(guò)對(duì)比觀察TNBC的耐藥細(xì)胞和非耐藥細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，耐藥細(xì)胞的EGFR上的Tyr-1197、Thr-693和Tyr-1110，以及HGF上的Thr-977位點(diǎn)的磷酸化水平被下調(diào)，而非耐藥細(xì)胞卻沒(méi)有改變[32]，說(shuō)明TNBC耐藥細(xì)胞對(duì)EGFR和HGF的磷酸化具有抑制作用，因此可以推測(cè)EGFR和HFG與TNBC的耐藥機(jī)制有關(guān)。

3.10細(xì)胞衰老和自體吞噬 腫瘤細(xì)胞適宜在偏酸性的環(huán)境中生存和增殖，TNBC具有多種低氧表型，由于低氧會(huì)促使環(huán)境酸化，因此TNBC的腫瘤細(xì)胞可以保持較高的生存和生殖活性[36]。此外，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)過(guò)化療后會(huì)通過(guò)細(xì)胞衰老形成保護(hù)性的自體吞噬，以維持自身的生存和代謝，而低氧環(huán)境會(huì)加速細(xì)胞衰老和自體吞噬的進(jìn)程[37]，因此，細(xì)胞衰老和自體吞噬與TNBC的耐藥性也有著密切關(guān)聯(lián)。

4 總 結(jié)

TNBC作為乳腺癌中惡性程度最高、病死率最高、預(yù)后最差、生存率最低的類型，治療方式卻很局限，目前最主要的治療手段還是化療。然而由于種種耐藥機(jī)制的產(chǎn)生，化療的效果大打折扣。通過(guò)對(duì)TNBC耐藥機(jī)制的研究探索，可以更有針對(duì)性地去研究阻止腫瘤細(xì)胞耐藥的方法，或探索新的治療方向，例如：新型免疫治療、靶向治療等，從而改善TNBC患者的治療效果，提高其生存率。