龍嬌 葛海燕 朱惠莉

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200040

慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)定義：COPD是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。

近年來的流行病學(xué)調(diào)查表明，COPD 的患病率、病死率逐年上升，全球每年有300多萬人死于COPD，占疾病死亡原因的第3 位。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020 年，COPD 將上升為世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5 位[2]。到2030年，COPD 將在全球常見的致死及致殘?jiān)蛑袕牡?位上升至第3位。COPD 患病率、致死率高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，且早期患者所占比重越來越大[3-4]，因此COPD 的診治，尤其是早期識(shí)別與干預(yù)，越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注與重視。

鐘南山院士指出[5]，COPD 是一種緩慢進(jìn)行性發(fā)展的疾病，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，然而早期COPD 可以通過早干預(yù)從而減緩肺功能損傷的進(jìn)程。但是由于早期COPD 癥狀隱匿，體格檢查通常無陽性體征，輔助檢查陽性表現(xiàn)少，另外，由于癥狀輕微甚至無明顯癥狀，很多患者不給予重視、不積極就診，因此在臨床上的確診難度較大，漏診率較高。

1 早期COPD的定義

對(duì)于早期COPD，當(dāng)前尚無一個(gè)比較明確、清晰的定義，目前普遍接受的定義為：早期COPD 是COPD 自然病程的初期，即疾病發(fā)生早期或疾病尚未產(chǎn)生全部臨床影響的時(shí)期[6]。主要包括以下3類，即患者均有長(zhǎng)期吸煙或生物燃料暴露，加上以下3 項(xiàng)中的一項(xiàng)： (1)無氣流受限，有慢性支氣管炎癥狀；(2)無氣流受限，有肺氣腫，無或有癥狀；(3)有氣流受限，無癥狀。

隨著對(duì)早期COPD 研究的進(jìn)一步深入，許多國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為2006年之前曾經(jīng)定義過的GOLD “0”期才是真正意義上的 “早期”，是早期COPD 防治比較關(guān)鍵的時(shí)期，并建議把對(duì)早期COPD 的研究重點(diǎn)放在GOLD “0”期患者身上，認(rèn)為對(duì)此階段的患者進(jìn)行識(shí)別、干預(yù)能使患者顯著獲益。

其實(shí)早在2001年GOLD 指南就首次提出了 “0”期的概念，即：肺功能正常 [第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/FVC≥0.7且FEV1%pred＞80%]，但有慢性咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，且高分辨率CT 發(fā)現(xiàn)存在氣道壁增厚、氣體陷閉、肺氣腫等氣道異常病變。但是2006 年的GOLD 指南認(rèn)為，目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持GOLD “0”期的患者會(huì)進(jìn)展為GOLD 1期，故剔除了GOLD “0”期。然而，2017 GOLD指南在對(duì)COPD 的定義中突出強(qiáng)調(diào)了呼吸道癥狀在COPD中的重要意義，并指出：慢性呼吸道癥狀可能早于氣流受限出現(xiàn)；即使肺功能正常也可存在慢性呼吸道癥狀；無氣流受限的吸煙人群可能已出現(xiàn)了肺氣腫、氣道壁增厚、氣體陷閉等肺部結(jié)構(gòu)性病變?？梢?，雖然GOLD 指南并未明確承認(rèn) “0”期COPD 患者這一尚存在一定的爭(zhēng)議的特殊群體，但仍然表現(xiàn)出了對(duì) “0”期COPD 患者的關(guān)注與重視。

2 早期COPD的特點(diǎn)

2.1 COPD 診斷前期已存在異常病變 大量研究證實(shí)肺功能尚未發(fā)現(xiàn)明顯異常的早期COPD 患者，其實(shí)已存在氣道壁厚度增加、氣道內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤、小氣道數(shù)量減少等異常病變，且生活質(zhì)量和活動(dòng)能力較正常人已明顯下降。

Regan等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，無氣流受限的吸煙者，平均FEV1%pred、FVC%pred 和FEV1/FVC 均顯著低于無 吸煙史的健康對(duì)照者，提示GOLD “0”期患者的肺功能已存在損傷。Hogg等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，GOLD “0”期患者的氣道中，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞比例較健康對(duì)照者明顯增高，并且已出現(xiàn)了一定程度的氣道壁增厚。Ding等[9]使用經(jīng)纖維支氣管鏡行光學(xué)相干成像技術(shù)對(duì)從未吸煙的健康對(duì)照者、肺功能正常的吸煙者和GOLD Ⅰ-Ⅳ期COPD 患者的第3～9級(jí)支氣管內(nèi)徑進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)肺功能正常的吸煙者第3～9級(jí)支氣管的內(nèi)徑明顯低于健康對(duì)照者，提示GOLD “0”期患者的小氣道已出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性變化。Regan等[7]對(duì)從未吸煙的健康對(duì)照者、肺功能正常的吸煙者和GOLD Ⅰ期的受試者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺功能正常的吸煙者，其圣喬治評(píng)分和6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果與GOLDⅠ期患者較為接近，且均明顯差于從未吸煙的健康對(duì)照者，提示GOLD “0”期患者的生活質(zhì)量和活動(dòng)能力已明顯下降。Woodruff等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肺功能正常的吸煙者對(duì)醫(yī)療資源的需求率和急性加重風(fēng)險(xiǎn)顯著高于從未吸煙的健康對(duì)照者。

2.2 早期COPD 患者實(shí)施早干預(yù)有助于獲益 目前公認(rèn)的COPD 早期為GOLD Ⅰ、Ⅱ期患者，研究證實(shí)對(duì)早期COPD 患者進(jìn)行早期、有效的干預(yù)將有助于減緩肺功能下降、減少惡化事件發(fā)生、提高生活質(zhì)量等。

Zhou等[11]的研究證實(shí)，對(duì)于GOLDⅠ、Ⅱ期的患者，噻托溴銨相對(duì)于安慰劑，有助于改善患者的肺功能、生活質(zhì)量，降低急性加重的頻率和住院率，同時(shí)其用藥安全性也得到檢驗(yàn)。Decramer等[12]選取了2 739例GOLD Ⅱ期的患者，分別給予噻托溴銨和安慰劑進(jìn)行干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨有助于改善患者的肺功能，推遲首次加重時(shí)間，減少急性加重次數(shù)、住院次數(shù)，改善生活質(zhì)量。Jenkins等[13]的研究證實(shí)，在GOLD Ⅱ～Ⅳ期患者中應(yīng)用沙美特羅氟替卡松可改善患者的肺功能、減少急性發(fā)作、降低病死率，其中GOLD Ⅱ期的患者獲益最大。

3 COPD早期診斷現(xiàn)狀與新進(jìn)展

3.1 COPD 早期診斷現(xiàn)狀

3.1.1 肺功能檢查 肺功能檢查通過檢測(cè)呼吸氣流受限程度、肺容量和彌散功能的大小，從而了解肺通氣、換氣功能的受損程度，是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)，有利于早期COPD 的診斷、鑒別診斷以及嚴(yán)重程度的評(píng)估。GOLD 強(qiáng)調(diào)任何可能患有COPD 的患者均應(yīng)進(jìn)行肺功能檢查[14]。吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜0.7 (持續(xù)氣流受限)是COPD 診斷的必備條件。

但是，有研究發(fā)現(xiàn)[15]，只有當(dāng)異常小氣道產(chǎn)生的氣道阻力占總氣道阻力的20%以上時(shí)，患者才會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀和肺功能檢查異常。提示肺功能檢查對(duì)COPD 的早期診斷敏感性差。另外，肺功能檢查難以發(fā)現(xiàn)早期COPD患者的小氣道 (＜2 mm)病變，也無法準(zhǔn)確、清楚、直觀地描述小氣道病變的嚴(yán)重程度。而且，肺功能檢查容易受到患者的年齡、健康狀況和配合度以及操作者自身技術(shù)等因素的影響，從而造成一定的誤差。因此，單獨(dú)使用肺功能檢查診斷早期COPD 的誤診率和漏診率較高，是否適用于COPD 的早期診斷一直存在爭(zhēng)議。

3.1.2 胸部CT 檢查 有研究發(fā)現(xiàn)[16]，對(duì)早期COPD 患者進(jìn)行肺功能檢查，敏感度僅為28.6%，高分辨率CT 敏感度高達(dá)85.7%，兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。也有研究發(fā)現(xiàn)[17]，常規(guī)肺功能檢查存在異常的患者，胸部CT 檢查均能有陽性發(fā)現(xiàn)；而部分肺功能正常的長(zhǎng)期吸煙者，胸部CT 也可發(fā)現(xiàn)一些異常的氣體陷閉和氣道病變。Orlandi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，以慢性咳嗽、咳痰為主要癥狀的早期COPD 患者，胸部CT 檢查可發(fā)現(xiàn)其小氣管壁明顯增厚，然而這其中的部分患者并未發(fā)現(xiàn)明顯的肺功能異常。Woodruff等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前或曾經(jīng)吸煙而肺功能檢查正常的受試者中，胸部CT 檢查可有異常發(fā)現(xiàn)，即有癥狀 (CAT≥10分)者氣道壁增厚程度明顯高于無癥狀(CAT＜10分)者。以上研究均提示對(duì)于COPD 的早期診斷，胸部CT 比肺功能檢查敏感度更高，也許更有助于早期COPD 患者的檢出。

然而胸部CT 診斷COPD 也存在一定的局限。其診斷COPD的過程主要是行胸部CT 檢查后，通過特殊軟件與人工測(cè)量相結(jié)合，測(cè)量和計(jì)算氣道壁厚度、肺氣腫所占百分比、氣體陷閉量等反映COPD 早期損害的指標(biāo)，從而對(duì)COPD 做出早期診斷和臨床評(píng)估。這一過程將耗費(fèi)大量的時(shí)間，而且由于目前尚無統(tǒng)一的軟件和測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)量和計(jì)算結(jié)果可能會(huì)存在一定的誤判。其次，CT 檢查過程中，患者體位變化、吸氣量、屏氣情況等均可能對(duì)后期處理和指標(biāo)評(píng)估產(chǎn)生一定的影響。另外，CT 檢查相比肺功能等有一定的輻射損傷，部分患者不愿接受。

3.2 COPD 聯(lián)合診斷技術(shù)的進(jìn)展 由上可見，肺功能、胸部CT 等常規(guī)檢查對(duì)COPD 的早期診斷有一定的價(jià)值，但均存在一定的局限性。肺功能檢查是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)，然而對(duì)于早期COPD 患者的漏診率較高。胸部CT 可發(fā)現(xiàn)早期COPD 患者的氣道異常改變，但后期處理較為費(fèi)時(shí)，且易受操作技術(shù)、處理技術(shù)的影響而產(chǎn)生一定的誤差。

針對(duì)上述情況，科學(xué)識(shí)別COPD 高危人群，對(duì)特定人群進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)并制訂個(gè)體化的治療方案，也許有助于提高COPD 的早診早治。個(gè)體因素包括兒童期咳、喘控制不良、慢性咳嗽、吸煙、慢性黏液分泌增多、早產(chǎn)、低體質(zhì)量、胚胎期的煙暴露等，這些因素都會(huì)影響肺功能的儲(chǔ)備能力。Woodruff等[10]對(duì)一個(gè)由肺功能正常的吸煙者、輕中度COPD 患者、健康對(duì)照者組成的隊(duì)列進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺功能檢查正常的吸煙者中，50%有呼吸道癥狀(CAT 評(píng)分≥10分)，且有呼吸道癥狀、肺功能正常的吸煙者比無呼吸道癥狀、肺功能正常的吸煙者更易出現(xiàn)肺功能下降、氣道壁增厚、癥狀惡化、6 分鐘步行距離縮短。該研究提示在臨床診療中，應(yīng)關(guān)注有呼吸道癥狀的吸煙人群，積極隨訪觀察肺功能、胸部CT 等指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)有早期COPD 的跡象即給予個(gè)體化的早期干預(yù)，避免其進(jìn)一步發(fā)展、惡化。Allinson等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，中年吸煙者出現(xiàn)慢性黏液分泌過多可提示該患者處于COPD 的早期發(fā)展階段。因此，重視對(duì)伴有慢性黏液分泌過多的中年吸煙人群進(jìn)行肺功能或胸部CT 隨訪，將有助于篩查出早期COPD患者。

也許，通過問卷調(diào)查 (如CAT 評(píng)分)篩選出COPD高危人群，并進(jìn)行肺功能測(cè)定及隨訪；對(duì)伴有慢性咳嗽咳痰、長(zhǎng)期吸煙、兒童期咳嗽史或兒童期哮喘控制不良史等情況，而肺功能檢查尚未發(fā)現(xiàn)明顯異常的COPD 高危人群，建議行胸部CT 檢查，觀察是否已發(fā)生氣道異常改變等聯(lián)合診斷措施，將有助于早期COPD 患者的早檢出與早干預(yù)。

3.3 COPD 數(shù)據(jù)整合分析在COPD 早期診治中的應(yīng)用 近年來，各國都熱衷于探索使用大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫對(duì)COPD 進(jìn)行相關(guān)研究，并且取得了很大成就，完成了多項(xiàng)個(gè)人或醫(yī)療專業(yè)科研團(tuán)隊(duì)難以開展的醫(yī)學(xué)研究。

英國利用初級(jí)衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)庫對(duì)38 859例COPD 患者進(jìn)行回顧性研究[20]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期COPD 的漏診率較高，若能重視在患有下呼吸道癥狀的患者中進(jìn)行病例發(fā)現(xiàn)，也許有助于盡早檢出早期COPD 患者，從而降低其漏診率。Allinson等[19]對(duì)英國國家醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)建立的一個(gè)具有全國代表性的英國隊(duì)列中的2 229名受試者進(jìn)行研究，該研究分析了受試者的肺功能、慢性黏液分泌過多情況和吸煙情況等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性黏液分泌過多的過程可能反映了氣道疾病活動(dòng)的潛在過程，中年吸煙者出現(xiàn)慢性黏液分泌過多可提示COPD 的早期進(jìn)展階段。并且，吸煙相關(guān)的慢性黏液分泌過多可在戒煙后消退，但黏液分泌過多持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，F(xiàn)EV1的受損將越大。

通過大數(shù)據(jù)分析，并用于疾病的進(jìn)一步探索和研究具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)納入的受試者較多、較廣泛、更具有代表性；(2)較易獲得受試者既往較為全面的醫(yī)療相關(guān)資料和基線信息；(3)從數(shù)據(jù)庫中提取的受試群體穩(wěn)定性和依從性較好，有利于隨訪觀察的進(jìn)行；(4)有助于開展一些比較有現(xiàn)實(shí)意義的研究，真正解決醫(yī)學(xué)上急需解決的問題，為臨床提供更為有力的診療證據(jù)；(5)可節(jié)省很大的人力、物力和財(cái)力。

3.4 人工智能技術(shù)在COPD 早期識(shí)別、管理和干預(yù)中的應(yīng)用 近年來隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有研究者提出并嘗試通過影像學(xué)、肺功能和臨床大數(shù)據(jù)分析，建立COPD 人工智能識(shí)別系統(tǒng)，并通過物聯(lián)網(wǎng)、遠(yuǎn)程醫(yī)療保健技術(shù)等對(duì)COPD 進(jìn)行早期識(shí)別、管理和干預(yù)[21-23]。

研究開發(fā)基于物聯(lián)網(wǎng)的COPD 早期診斷、分級(jí)診療和健康管理技術(shù)，建立基于物聯(lián)網(wǎng)的早期COPD 人群篩查識(shí)別、個(gè)體化干預(yù)、分級(jí)診療的途徑和電子健康平臺(tái)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)COPD 患者實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的智能化監(jiān)測(cè)以及醫(yī)患之間的交互式溝通等，這些代表了COPD 早期診斷與全程管理的發(fā)展方向。在節(jié)省人力、物力和財(cái)力的同時(shí)，可獲得更加及時(shí)、精確、全面、有效的數(shù)據(jù)和信息，在未來也許將有助于推動(dòng)COPD 早診早治相關(guān)研究的迅猛發(fā)展。

4 COPD早期診斷展望

隨著社會(huì)的發(fā)展，COPD 的患病率、病死率以及所帶來的社會(huì)負(fù)擔(dān)逐年上升。因此，尋找有效的方法，對(duì)早期COPD 患者做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，將有利于延緩其進(jìn)一步惡化，從而降低致殘率和病死率。

了解早期COPD 的特點(diǎn)，有效識(shí)別COPD 高危人群，并進(jìn)行聯(lián)合診斷也許有助于提高早期COPD 的檢出率。另外，隨著醫(yī)學(xué)、科研和科技的進(jìn)步與發(fā)展，對(duì)大數(shù)據(jù)進(jìn)行充分利用和分析，建立人工智能COPD 的早期識(shí)別和全程管理模式，比如：(1)探索COPD 數(shù)據(jù)中相關(guān)人群的疾病發(fā)展史、影響因素、診斷治療特點(diǎn)；(2)建立COPD 高?；颊邤?shù)據(jù)庫，并進(jìn)行管理、隨訪和研究；(3)將COPD 患者數(shù)據(jù)庫或COPD 高?；颊邤?shù)據(jù)庫與空氣污染數(shù)據(jù)庫、氣象數(shù)據(jù)庫、微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等其他大數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)； (4)研發(fā)出能夠早期識(shí)別、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、科學(xué)管理疾病數(shù)據(jù)和COPD 的新技術(shù)、新程序、新方法等。這些舉措將在提高早期COPD 確診率方面取得巨大成效，最終將有利于降低COPD 的發(fā)病率、致殘率、病死率和疾病負(fù)擔(dān)，提升國民的健康狀況和生活質(zhì)量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突