向治霖

石正麗被推到了中心。

她是中科院新發(fā)和烈性病原與生物安全重點實驗室主任、武漢病毒所新發(fā)傳染病研究中心主任。2015年，有她參與的、發(fā)表在《自然醫(yī)學》的一項研究，被解讀為人工制造了超級毒株，接著被質(zhì)疑是此次疫情的禍根。

兩個“被”字，需要有數(shù)據(jù)和論證，而病毒學具有門檻，不容易討論。但是，在2020年1月31日，印度學者發(fā)表文章說，經(jīng)比對發(fā)現(xiàn)新冠病毒的棘突蛋白上有4段新的插入序列，具體細節(jié)在后文敘述。印度學者據(jù)此說，新冠病毒不太可能是自然形成的。印度論文似乎佐證了“陰謀論”，實際也推動了“生化武器說”。但是，新冠病毒不可能是“人工病毒”，主要理由如下：

1. 根據(jù)目前公開的新冠病毒RNA序列，變異位點分散，符合自然變異，證明它是自然界的病毒。

2. 基因編輯技術不是仙術，很難對單一的位點編輯。（事實上，因為論證不嚴謹，沒有證明“插入序列”作用于人的機制等，印度論文早就撤稿。）

3. 病毒的基因序列中，沒有人工制造的位點，證明它不可能產(chǎn)生于實驗室。

自1月21日，湖北省科技廳啟動“2019新型肺炎應急科技攻關研究項目”，石正麗擔任了應急攻關專家組組長，她在此次疫情中貢獻突出。技術誠然是一把“雙刃劍”，然而謠言往往更寒人心。

“人工病毒”沒那么可怕

真正的敵人是冠狀病毒。人類第一次發(fā)現(xiàn)它是在1961年，科學家將它從感冒者的分泌物中分離出來，認為它是引起感冒的“元兇”。到了20世紀70年代，第二個感染人的冠狀病毒被發(fā)現(xiàn)，于是有了專門的“冠狀病毒科”。

在整個自然界中，冠狀病毒廣泛存在，分為α、β、γ、δ屬等4個屬，截至目前共計有24種。它們的宿主包括豬、牛、貓、犬、貂、駱駝、蝙蝠、老鼠、刺猬等多種哺乳動物以及多種鳥類。但是，迄今為止，可感染人的冠狀病毒只有7種。

然而，它的攻勢很猛，2003年暴發(fā)的SARS病毒，曾給中國一記重拳，并在全球造成大流行。SARS病毒全稱“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒”，屬于β冠狀病毒屬。最終在2016年，科學家終于確定，它真正的自然宿主是中國馬蹄蝠。

SARS流行的10年后，在沙特、阿聯(lián)酋等地，MERS病毒席卷而來。它具有駭人的死亡率，達到了50%，但它持續(xù)在人際傳染的能力比較弱，它也是β冠狀病毒屬，全稱叫“中東呼吸綜合征冠狀病毒”。

冠狀病毒既如此可怕，那么它如何獲得入侵人體的能力？其他類型的冠狀病毒，又是否有入侵人類的可能？SARS暴發(fā)以來，這成為科學家的研究課題，也是石正麗被質(zhì)疑的研究項目本來目的所在。

冠狀病毒入侵人體的關鍵，在于其病毒粒子囊膜上的一種蛋白，叫S蛋白。冠狀病毒結構呈球形，其表面圍簇著突出的“小刺”，在電子顯微鏡下形如“王冠”，它的名字來源于此，而“小刺”就是S蛋白。

S蛋白是進攻入侵細胞的武器，相當于一把“鑰匙”，由它來識別和結合位于宿主細胞表面上的受體，相當于尋找宿主細胞上對應的“門”。對SARS病毒來說，人體細胞的ACE2（血管緊張素轉化酶2）就是這扇門。進了門，它就開始為害人體。

或許有人疑惑，既然基因決定了蛋白質(zhì)的表達，那么不具備“鑰匙”基因的冠狀病毒，本身對人體沒有危害，何必杞人憂天？但事實上，冠狀病毒是單鏈RNA結構，容易產(chǎn)生變異，通過進化獲得入侵人體的能力。

石正麗飽受爭議的研究項目，是為了檢測另一種冠狀病毒SHC014，是否具有入侵人體的能力。

石正麗飽受爭議的研究項目，是為了檢測另一種冠狀病毒SHC014，是否具有入侵人體的能力。它和流行性SARS病毒都以中國馬蹄蝠作為自然宿主，但在與人ACE2結合的關鍵位點上，SHC014的棘突蛋白與流行性SARS并不同。根據(jù)序列預測，SHC014的棘突蛋白并沒有結合人類細胞ACE2的能力。然而令人費解的是，其他相關的能夠結合人類ACE2的SARS冠狀病毒中卻存在類似于SHC014的棘突蛋白位點。為了解答這個疑惑，石正麗小組進行了功能性研究。

簡單來說，項目研究者的做法是，將SHC014的棘突蛋白嫁接到一個能夠在鼠類中感染并復制的SARS病毒骨架上，也就是去嘗試SHC014的鑰匙能否打開人類細胞的傳染途徑。意外的是，這個“嵌合病毒”能夠感染人體細胞。

研究證明，SHC014的棘突蛋白具備入侵人體的可能性，而其尚未導致流行性疾病，可能是因為病毒的其他部分需要相應的適應性突變，從而能讓進入人體細胞的病毒高效率地繁殖復制。因此論文對外提示了一種風險，就是在野生動物中流傳的冠狀病毒中可能已經(jīng)存在一部分潛在的能夠打開人類細胞的病毒。考慮到冠狀病毒的危害程度和它的易變性，這種提示很有必要。

雖然“功能獲得性研究”面臨爭議，但要注意，研究者替換的是“鑰匙”，本體是SARS病毒而非SHC014，即沒有帶給人類世界新的病毒，它也絕對不是所謂的超級毒株。

“印度論文”匆匆被撤

研究中的“嵌合病毒”，雖然容易造成混淆，但實驗經(jīng)過與結論俱在，澄清并不難?；氐叫鹿诓《?，印度學者的一篇論文，提出新冠病毒比SARS病毒“有4段新的插入序列”，而4段序列均能在艾滋病的蛋白序列中找到。然而，這4段序列是新冠病毒所獨有的，在其它冠狀病毒中卻不存在。

論文顯示，印度學者認為，這種不尋常的同一性/相似性，在自然界中不太可能是偶然現(xiàn)象。意思是說，僅僅通過自然進化，新冠病毒不太可能具有這4個序列。所以，一時間內(nèi)，新冠病毒是“人工病毒”的質(zhì)疑聲更具陣仗。

先要說明的是，這篇印度論文沒有接受同行審閱，并且已經(jīng)撤稿。發(fā)表平臺在官網(wǎng)提示說：“這些是未經(jīng)同行評審的原始報告，不應被認為是具有結論性的，不能指導臨床實踐/與健康相關的行為，或作為既成事實信息在新聞媒體上報道?！?/p>

接著，我們看看這篇文章到底提供了哪些推測的“科學依據(jù)”。

論文比較了新冠病毒S蛋白的氨基酸序列，以及之前流傳的SARS病毒S蛋白的氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)四處多出來的氨基酸序列，而這四個多出來的氨基酸序列被發(fā)現(xiàn)存在于HIV病毒的結構蛋白中（gp120以及Gag）。

印度論文顯示，研究者認為，gp120以及Gag這兩個蛋白，在HIV病毒中起到了協(xié)助HIV和人類細胞受體結合的作用。也就是說，它是HIV病毒進入人體的“鑰匙”。因此，論文作者認為新冠病毒是被給予了“鑰匙”，可能是實驗室人為改造病毒泄露事件導致的。

這篇文章看似提供了一些科學證據(jù)，然而仔細研讀之后不難發(fā)現(xiàn)，這些展示的證據(jù)帶著作者的主觀意念。首先，多出的4處氨基酸插入序列，僅僅是比較新冠病毒和SARS病毒的結果。

事實上，論文提到的4段插入序列，也存在于其他蝙蝠冠狀病毒中，例如2015年公布的蝙蝠冠狀病毒batSL-CoVZXC21的S蛋白序列，和人類SARS病毒相比，就存在3處同樣位置上的插入序列。

甚至，在近期公布的云南蝙蝠bat-CoV-RaTG13中，更是存在4段所有的插入序列。意思是說，印度論文認為這4段序列為新冠病毒獨有，缺乏最基本的事實依據(jù)。

其次，這4段序列并不是HIV病毒所獨有。論文顯示，通過比較序列的方法，文章提出這幾處插入序列來源于HIV的結構蛋白。然而這些短氨基酸片段（6～8個氨基酸），不僅僅存在于HIV的結構蛋白中，還存在于眾多動物病毒的蛋白中。所以，不能說明新冠病毒是“冠狀病毒與HIV病毒的合體”。

事實上，由于插入序列的氨基酸片段過短，僅僅通過比對數(shù)據(jù)庫，很難給出明確的來源出處。

值得注意的是，文中提到的HIV結構蛋白gp120及Gag，分別由850個氨基酸和499個氨基酸構成，而這兩種結構蛋白都有其獨特的功能，并不僅僅是提供表面正電荷來輔助HIV病毒和細胞受體的結合。

例如，gp120能夠與細胞表面CCR5受體結合，以此輔助HIV攻擊人類細胞。文章并未證明這些6～8個氨基酸片段是否真的能功能性地輔助病毒，并感染人類細胞。也就是說，這4個序列究竟是不是“鑰匙”，還沒有明確的論斷。

被忘記的自然能力

由于存在證據(jù)上的漏洞，以及推理弊病，印度論文的作者早已主動撤稿。一名作者留言說，他們將會重新分析數(shù)據(jù)，并表明自己并無意提出陰謀論的觀點。

這場風波的當事人石正麗，則在2月2日激動地回應說：“2019新型冠狀病毒是大自然給人類不文明生活習慣的懲罰，我石正麗用我的生命擔保，與實驗室沒有關系。奉勸那些相信并傳播不良媒體的謠傳的人、相信印度學者不靠譜的所謂學術分析的人，閉上你們的臭嘴?！?blockquote>“這些是未經(jīng)同行評審的原始報告，不應被認為是具有結論性的，不能指導臨床實踐/與健康相關的行為，或作為既成事實信息在新聞媒體上報道。”

技術雖是一把“雙刃劍”，但是這場疫情，病毒源自自然，而后因應對不足而擴散。病毒學專家管軼在1月23日接受財新記者采訪時透露，華南海鮮市場的病毒源頭，在此前就早早清除。截至現(xiàn)在，新冠病毒的自然宿主還沒完全確定。

主流病毒學界認為，新冠病毒可能來源于蝙蝠冠狀病毒。石正麗團隊在今年2月初發(fā)表在《自然》雜志的一篇論文顯示，通過比對從病人身上提取出的病毒核酸以及已知的眾多蝙蝠冠狀病毒數(shù)據(jù)庫，新冠病毒與從云南蝙蝠中存在的冠狀病毒（bat-CoV-RaTG13）相似度達到了96.2%，說明此次武漢冠狀病毒很有可能來自變異后的蝙蝠冠狀病毒。

如前文所述，RNA病毒的一大特性便是高變異性。冠狀病毒是如何從動物宿主得到傳染人類的能力的呢？

目前主流的看法是，宿于動物上的冠狀病毒通過變異（尤其是S蛋白區(qū)域），獲得感染其他物種（第二宿主）或者人類的能力。蛋白結構的分析也表明，和其他蛋白區(qū)域相比，S蛋白區(qū)域往往更多樣。

感染到第二宿主或者人類之后，通過自然選擇，這些變異的冠狀病毒得以在新宿主上擴增，久而久之進一步發(fā)展為流行性傳染疾病。

值得注意的是，通過自然選擇，獲得了新感染能力的病毒，其基因的變異位點分布隨機而多變。經(jīng)人類修改的病毒，基因變異點則相對集中，并且會裂下“剪切”痕跡。而新冠病毒沒有人工痕跡，也能證明它不是“人工病毒”。

石正麗受爭議的項目，將SHC014病毒的S蛋白區(qū)域，嵌合在SARS冠狀病毒中，似乎令人畏懼。但實際上，“嵌合病毒”并不是只能通過人類產(chǎn)生，這樣的重組事件，在自然的冠狀病毒家族中也經(jīng)常出現(xiàn)。

換言之，大自然是一個不確定性更高的實驗室。從這個角度上看，石正麗等科學家從事的工作，是探索大自然的可能性，如同為我們做出“天氣預報”，去摸準大自然陰晴不定的脾氣。所以，繞了一大圈，我們又回到原點：敬畏自然，拒絕野味。