心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常，顯著增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率[1]。除了心臟結(jié)構(gòu)性改變，如瓣膜病和充血性心力衰竭，常見的心血管危險因素如高血壓、糖尿病也可以促進房顫的發(fā)生發(fā)展[2]。研究表明，與未合并糖尿病的人群相比，糖尿病患者房顫風(fēng)險增加約40%[3]。對于1型糖尿病患者，男性患房顫的風(fēng)險增加13%，女性增加50%[4]。合并房顫可使糖尿病患者全因死亡風(fēng)險增加61%，心血管死亡、卒中和心力衰竭的風(fēng)險也明顯增加[5]。

1 糖尿病誘發(fā)房顫的流行病學(xué)研究

大量研究表明，糖尿病與新發(fā)房顫具有明顯相關(guān)性，主要表現(xiàn)為反映血糖控制水平的糖化血紅蛋白(HbA1c)與房顫發(fā)生具有獨立相關(guān)性。在著名的Framingham心臟隊列研究[2]中，糖尿病與男性和女性的房顫風(fēng)險均顯著相關(guān)。另一項同類研究表明，糖尿病是房顫發(fā)生獨立的危險因素[6]，而PROACTIVE臨床試驗[7]結(jié)果表明，在平均34.5個月的隨訪期間，2型糖尿病患者房顫的累積發(fā)生率達2.5%。VALUE試驗[8]則表明，新發(fā)糖尿病的高血壓患者新發(fā)房顫的發(fā)生率較高，且發(fā)生持續(xù)性房顫的風(fēng)險較高。值得注意的是，Ostgren等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓時糖尿病的存在進一步增加了房顫風(fēng)險，但在調(diào)整胰島素抵抗后，這種增加并不顯著，這表明胰島素抵抗可能是房顫的潛在機制。此外，無糖尿病患者的新發(fā)房顫與HbA1c水平(HbA1c每增加1%)之間的線性趨勢也很明顯[10]。中國的一項納入11 956例患者的大型觀察性隊列研究也表明，糖尿病患者房顫的患病率為1.2%，顯著高于正常人群的0.5%，其優(yōu)勢比(OR)達到2.33，95%CI：1.20～4.54[11]。一項薈萃分析表明，在調(diào)整多個風(fēng)險因素后，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的發(fā)生房顫的相對風(fēng)險比為1.24[3]。

2 糖尿病促進房顫發(fā)生的病理生理機制

2.1 自主神經(jīng)重構(gòu)

通過損害神經(jīng)血液灌注、激活細胞代謝和氧化還原相關(guān)的生物學(xué)途徑，高血糖在心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。糖尿病患者的自主神經(jīng)功能障礙可由高血糖相關(guān)的病理生理途徑引起，如晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成、氧化/亞硝化應(yīng)激升高、自由基產(chǎn)生增加、多元醇和蛋白激酶C途徑的激活聚合物-ADP核糖基化和神經(jīng)元損傷相關(guān)基因表達增加。無論是否存在自主神經(jīng)病變，糖尿病患者的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)心臟活動均顯著增加。值得注意的是，血糖控制和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療可能會對沒有自主神經(jīng)病變的糖尿病患者的心率變異性產(chǎn)生有利影響[12]。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病的大鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)刺激增加了糖尿病大鼠房顫的發(fā)生率，而對照組則沒有[13]。上述研究結(jié)果表明自主神經(jīng)病變與糖尿病和房顫相關(guān)的病理生理途徑密切相關(guān)。

2.2 電重構(gòu)

心房電重構(gòu)的主要特征包括心房有效不應(yīng)期(AERP)縮短、AERP彌散性增加，以及其頻率適應(yīng)降低[14]。實驗研究表明，糖尿病心房組織具有以下特征：傳導(dǎo)阻滯增加、傳導(dǎo)阻滯的異質(zhì)性、動作電位時程(APD)延長、空間彌散增加、缺乏APD頻率依賴性的縮短以及APD交替的概率增加[15]。有趣的是，在糖尿病兔模型中，Liu等[16]發(fā)現(xiàn)INa電流減少，ICaL電流增加，AERP分散和心房間傳導(dǎo)時間增加，房顫誘發(fā)概率增加。

2.3 電機械重構(gòu)

在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病兔模型中，由于心房纖維化增加和心房間電傳導(dǎo)延遲，心房電機械功能受損，心房興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生了改變[17]。Ayhan等[18]使用組織多普勒成像檢查空腹血糖受損患者的心房傳導(dǎo)時間和心臟機械功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者左房被動排空量和被動排空分數(shù)明顯降低。與對照組相比，空腹血糖受損患者的心房傳導(dǎo)時間明顯升高，且心房內(nèi)和心房間電機械延遲(電激活和機械收縮之間的延遲)明顯增加。心房間和心房內(nèi)電機械延遲與血糖水平之間存在明顯正相關(guān)，而多元線性回歸分析顯示血糖水平與心房間電機械延遲獨立相關(guān)。這些研究結(jié)果表明，空腹血糖受損可能是房顫發(fā)展的病因。有研究表明，1型糖尿病患者同樣存在心室內(nèi)和心房間電機械延遲，而心室和左房舒張功能受損[19]。同樣的結(jié)論在2型糖尿病患者中也有發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，2型糖尿病患者的心房內(nèi)和心房間電機械延遲明顯[20]。

2.4 結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心房纖維化是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的主要標(biāo)志之一。糖尿病大鼠的心房電刺激可引起更多的重復(fù)性房性反應(yīng)，表明以彌漫性間質(zhì)纖維化為特征的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)可能是糖尿病誘導(dǎo)房顫發(fā)生的主要基礎(chǔ)病變。一項使用四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病兔模型研究證實，高血糖或糖尿病可促進心房擴張和間質(zhì)纖維化，促進離子通道重構(gòu)，增加房顫的易感性，從而促進房顫的發(fā)生和持續(xù)[16]。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)和AGE受體(RAGE)系統(tǒng)通過上調(diào)促進結(jié)構(gòu)重構(gòu)的結(jié)締組織生長因子的表達，介導(dǎo)糖尿病大鼠心房肌的彌漫性纖維化[21]。值得注意的是，AGE抑制劑可以下調(diào)生長因子的表達，并顯著抑制糖尿病誘導(dǎo)的心房纖維化的進展。

2.5 氧化應(yīng)激

大量研究表明，氧化應(yīng)激與房顫的發(fā)展和持續(xù)有關(guān)[22]。實際上，糖尿病高血糖可以通過不同的機制導(dǎo)致組織和器官的氧化應(yīng)激[23]。氧化應(yīng)激可能在糖尿病心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起特殊作用。一項研究探討了2型糖尿病對線粒體代謝和人心房肌中活性氧(ROS)產(chǎn)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)線粒體對棕櫚酰肉堿氧化的最大能力降低，但是在碳水化合物和脂質(zhì)作為底物氧化期間，線粒體H2O2排放增加，從而促進組織氧化應(yīng)激。由此推測，線粒體氧化應(yīng)激可能是糖尿病心房組織中ROS的主要來源。另一項實驗研究采用兔心房成纖維細胞為研究對象，以高血糖及H2O2刺激，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞增殖明顯增加，膠原纖維表達量也顯著增加[24]。

2.6 縫隙連接蛋白(Cx)重構(gòu)

Cx重構(gòu)似乎在高血糖相關(guān)的房顫中起重要作用。一項實驗研究檢測了糖尿病大鼠心房中Cx43的表達和磷酸化程度，結(jié)果表明糖尿病上調(diào)心房Cx43表達，并顯著降低Cx43磷酸化[25]。為驗證上述發(fā)現(xiàn)，Watanabe等[15]使用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)糖尿病組中Cx43的表達顯著高于Cx40。上述異常提示糖尿病可以改變Cx的表達和分布，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和傳導(dǎo)異常。

2.7 血糖波動

有學(xué)者提出，糖尿病誘發(fā)房顫是由于血糖水平的波動而不是高血糖狀態(tài)本身[26]。在實驗?zāi)Ｐ椭?，低血糖已被證明會增加房顫的易感性。Vardas等[27]報道，與高血糖組相比，低血糖實驗犬房顫發(fā)生率更高，進一步研究發(fā)現(xiàn)心房不應(yīng)期在低血糖期的左心房中最短，在正常血糖或高血糖期的右心房中較長。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，Saito等[28]證明血糖波動通過促進心臟纖維化而增加房顫的發(fā)生率。值得注意的是，一項隨訪時間≤10年的基于社區(qū)的隊列研究表明，胰島素抵抗與房顫事件之間沒有顯著關(guān)聯(lián)[29]。此外，Huxley等[10]沒有發(fā)現(xiàn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)標(biāo)志物(空腹血糖、胰島素水平和HbA1c)與非糖尿病或糖尿病前期患者房顫發(fā)生之間存在任何相關(guān)性。

3 糖尿病誘發(fā)房顫的治療靶點

使用二甲雙胍與2型糖尿病患者的房顫風(fēng)險降低相關(guān)，這些患者未使用其他抗糖尿病藥物，可能是通過減弱心房細胞心動過速引起的肌溶解和氧化應(yīng)激[30]。針對危險因素的上游治療引起眾多的關(guān)注，其通過調(diào)節(jié)心房基質(zhì)發(fā)揮作用，不像其他離子通道阻滯劑一樣產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。噻唑烷二酮類(TZD)屬于胰島素增敏劑，可改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗[31]。在一項針對12 605例2型糖尿病患者的大規(guī)模人群研究中，Chao等[32]觀察了使用TZD與新發(fā)房顫的關(guān)聯(lián)，調(diào)整年齡、基礎(chǔ)疾病和基線藥物后，在平均5年的隨訪期間，使用TZD可使新發(fā)房顫患病風(fēng)險降低31%。普羅布考是一種具有強效抗氧化作用的降脂藥物，可能有利于延緩心房重構(gòu)。在犬實驗?zāi)Ｐ椭?，普羅布考減輕了C反應(yīng)蛋白的升高，減弱了心房刺激模型引起的心房氧化應(yīng)激[33]。

針對心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的其他潛在上游療法，如他汀類、n-3多不飽和脂肪酸、抗氧化劑、維生素C、維生素E、N-乙酰半胱氨酸和黃嘌呤氧化酶抑制劑等，已被提議作為房顫治療中的新型治療干預(yù)措施，但它們對糖尿病的治療作用尚不確定。需要進一步評估這些藥物在糖尿病患者房顫的一級和二級預(yù)防中的潛在作用。

4 小結(jié)

糖尿病是房顫開始和維持的重要風(fēng)險因素。具有抗氧化和抗炎作用的上游療法可能在房顫的預(yù)防和治療中起重要作用，但需要進一步的實驗和臨床研究，以闡明糖尿病與房顫之間的確切關(guān)系，并評估上游治療的潛在作用。