王 艷，王 軍，張 燕，張俊華，張麗燕，馬雨薇，劉麗麗

卟啉病是由遺傳或獲得性酶缺乏造成血紅素生物合成代謝途徑紊亂的一類疾病，是一類19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)的罕見疾病，總的患病率12/10萬(wàn)～20/10萬(wàn)[1]。此病的癥狀和體征通常不具特異性。因此，醫(yī)生的認(rèn)識(shí)程度是及時(shí)診斷和治療的關(guān)鍵。除急性間歇性卟啉病和罕見的氨基酮戊酸(ALA)脫水酶缺乏性卟啉病(DOSS卟啉病)外，所有的卟啉病都會(huì)影響皮膚。卟啉病可分為：①皮膚型非大皰性卟啉病，如紅細(xì)胞生成性原卟啉病和X連鎖原卟啉病(X-linked protoporphyria)。②皮膚大皰性卟啉病，如遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)，肝紅細(xì)胞生成性卟啉病(hepatoerythropoietic porphyria)和先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)。③腦脊髓交感神經(jīng)系統(tǒng)卟啉病，如急性間歇性卟啉病和ALA脫水酶缺乏性卟啉病。④可能同時(shí)出現(xiàn)表皮大皰和內(nèi)臟癥狀的卟啉病，如遺傳性糞卟啉癥(HC)，以神經(jīng)內(nèi)臟型為主；變異型卟啉病(VP)，以皮膚型為主[2-3]。

1 遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)

PCT是由尿卟啉原脫羧酶活性降低引起的，主要表現(xiàn)為可見光暴露部位的大皰和脆性增加，是全世界最常見的皮膚卟啉病。該病分為遺傳型和散發(fā)型，前者常為常染色體顯性遺傳[4]。PCT的大多數(shù)病例為散發(fā)型，散發(fā)型PCT是肝病和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志。英國(guó)鄧迪的患病率為1/13 000[5]。PCT 主要表現(xiàn)為暴露部位光敏感性皮損，皮膚可出現(xiàn)水皰、紅斑、瘢痕、多毛、色素沉著或脫失及硬皮癥樣改變。由于PCT主要因慢性日光暴曬(可見波長(zhǎng)輻射，而不是紫外線)導(dǎo)致皮膚的變化，季節(jié)性變化不明顯。因此，最初許多PCT患者并沒有意識(shí)到日光的影響。在這些患者中，肝臟疾病和鐵超載是充分降低尿卟啉原脫羧酶活性水平所必需的因素。在歐洲，PCT最常見的原因是飲酒過量、慢性丙型肝炎、其他肝臟相關(guān)的慢性病毒感染(包括艾滋病毒)、自身免疫性慢性肝炎(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和血色素沉著癥。當(dāng)慢性肝炎誘導(dǎo)PCT時(shí)，通常存在肝臟鐵超載，血色素沉著癥基因的雜合性造成了許多患者的PCT發(fā)展[6]。與急性卟啉病相比，除了雌激素可能在某些人中會(huì)誘發(fā)PCT，藥物不是本病的誘發(fā)因素[7]，此時(shí)用鐵治療會(huì)加重PCT。

散發(fā)型PCT通常出現(xiàn)在40歲以上人群，男性多于女性，最常見的癥狀是手背暴露部位出現(xiàn)水泡、皮膚脆弱和傷口愈合延遲。在大多數(shù)PCT患者中，最常見的部位為魚際肌、中指和拇指近端。隨患者的職業(yè)，有不同的分布。此外，常見的特征還有皮膚肥厚(尤其太陽(yáng)穴部位常見)、色素沉著(特別是曝光的區(qū)域)，有時(shí)色素沉著是唯一的體征表現(xiàn)，但硬皮病樣改變不常見[8]。

PCT主要與VP、HC和藥物性假卟啉病相鑒別。PCT 的皮損組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰，血管壁及周圍有均一的環(huán)狀嗜酸性物質(zhì)沉積為 PCT診斷特點(diǎn)，但組織病理診斷不是 PCT 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PCT的診斷可通過尿液和糞便卟啉的定量來(lái)證實(shí)。PCT患者排泄的糞便中異糞卟啉的量增加，而VP和HC患者的糞便中糞卟啉Ⅲ的異構(gòu)體均顯著增加。尿卟啉濃度可以用來(lái)監(jiān)測(cè)治療的反應(yīng)。在大多數(shù)情況下，診斷散發(fā)型PCT時(shí)必須確定有無(wú)潛在的肝臟損傷以及是否有明確的鐵超載證據(jù)，需要對(duì)所有患者進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶、乙肝和丙肝血清學(xué)、鐵蛋白和甲胎蛋白的檢查。常用的檢查手段還有肝臟超聲(尋找肝細(xì)胞癌病灶)，但肝臟活檢很少用。在艾滋病毒感染率高的地區(qū)，患者應(yīng)接受艾滋病毒血清學(xué)檢測(cè)。

治療上，盡可能消除潛在肝病和鐵超載的原因。患者應(yīng)避免飲酒(無(wú)論是否被認(rèn)為是原發(fā)性肝損傷的原因)，停用含鐵的藥物，并停止雌激素或?qū)⑵涓臑榈腿韯┝康慕?jīng)皮制劑。如果可能，應(yīng)該對(duì)病毒性肝炎患者進(jìn)行治療。如果首先解決鐵超載問題，可能會(huì)增加丙型肝炎治療有效的可能性[9]。鐵超載的治療通常采用靜脈切開術(shù)(放血法，降低鐵蛋白)，也可以采用鐵螯合療法(去鐵胺或其他鐵螯合劑)作為替代療法。尤其是當(dāng)鐵超載與貧血有關(guān)時(shí)(如PCT患者血液透析)，可使用鐵螯合療法[10]。另一種方法，可以用小劑量氯喹或羥基氯喹與靜脈切開術(shù)相結(jié)合治療，這些藥物被認(rèn)為是通過增加卟啉的排泄而起作用的。兒童首選羥基氯喹，劑量為100 mg(氯喹125～250 mg)，每周2次。然而，這些藥物有許多禁忌證，如懷孕、哺乳、終末期腎病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、銀屑病、視網(wǎng)膜病變以及目前使用酒精或肝毒性藥物等[2]。由于高劑量存在嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，故不應(yīng)使用。治療期間，應(yīng)采取避免陽(yáng)光照射。通過行為回避、穿著合適的衣服和涂抹大顆粒二氧化鈦防曬霜，可以降低可見光暴露。

2 紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)

EPP是卟啉合成途徑中亞鐵螯合酶(最后一個(gè)催化酶)活性下降至原卟啉在體內(nèi)蓄積并沉積于皮膚、肝臟、膽管等組織所致的以皮膚光敏感為主的遺傳性卟啉代謝障礙性疾病，是一種不完全外顯的常染色體顯性遺傳病[11]。EPP表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛、水腫，紅斑和暴露部位的病變(急性光毒性卟啉病)，是兒童期最常見的卟啉病，其臨床特征與PCT有很大的不同。極少數(shù)情況下，EPP也可能出現(xiàn)獲得性，通常與骨髓異常增生有關(guān)，如鐵粒幼細(xì)胞性貧血[12]。因EPP可誘發(fā)蕁麻疹，通常是特發(fā)性日光性蕁麻疹，EPP最初被歸類為VI 型日光性蕁麻疹[13]。主要特征是皮膚暴露在陽(yáng)光下幾分鐘會(huì)有灼痛或刺痛感。通常，疼痛感較重，患者可通過避免進(jìn)一步接觸，用冷水或冰袋在皮膚上冷敷，或者使用含有薄荷醇的膏藥或類似的非處方制劑，諸如“虎皮膏”(新加坡Haw Par公司)的方法減輕癥狀。只有在不可避免繼續(xù)暴露的情況下，內(nèi)皮損傷才會(huì)導(dǎo)致皮膚組織液增多而出現(xiàn)腫脹，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)紫癜。日光反復(fù)暴露在這種皮膚上，會(huì)出現(xiàn)典型的線狀(類似水痘)疤痕和蠟狀皮膚增厚，特別是在鼻背和關(guān)節(jié)處。其他癥狀，如皸裂出現(xiàn)[14]。掌角化病尤其與典型常染色體隱性遺傳相關(guān)[15]。這種情況通常出現(xiàn)在兒童時(shí)期，父母會(huì)注意到嬰兒暴露在陽(yáng)光下會(huì)哭鬧。由于此病通常情況下缺乏體征，以致被延誤診斷。在一項(xiàng)對(duì)大多數(shù)英國(guó)EPP患者的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)延遲診斷的中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)12年[14]。除了皮膚特征，EPP?？捎绊懩懙老到y(tǒng)(膽結(jié)石常見)，但很少影響肝臟，而且經(jīng)常伴有輕度貧血(通常為小細(xì)胞低色素性)[16]。這一點(diǎn)值得注意的是，如果用鐵劑治療貧血，可能會(huì)適得其反。低鐵儲(chǔ)備似乎對(duì)紅細(xì)胞生成性卟啉病有保護(hù)作用。EPP肝衰竭并不常見，在一項(xiàng)對(duì)近400名英國(guó)患者的研究中僅發(fā)現(xiàn)了2例[14]。

EPP的診斷依據(jù)是臨床癥狀(皮膚在日光下明顯的光敏性損傷)、血漿掃描異常(熒光峰值在630～635 nm)和紅細(xì)胞中游離原卟啉升高，熒光顯微鏡下可見紅細(xì)胞紅色熒光陽(yáng)性。原卟啉不溶于水，膽道是其唯一的排泄途徑，故尿中檢測(cè)不到原卟啉。在診斷時(shí)，通常要檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能試驗(yàn)(LFTs)。通常建議6個(gè)月進(jìn)行一次的肝功能和紅細(xì)胞原卟啉檢測(cè)，以期盡早發(fā)現(xiàn)肝功能衰竭的可能證據(jù)，即卟啉顯著增加可能與隨后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

EPP的預(yù)防及治療：根據(jù)患者個(gè)人情況進(jìn)行診斷和基因咨詢，提供關(guān)于環(huán)境、行為、服裝和局部防曬保護(hù)的建議。向患者解釋，可見光即可導(dǎo)致皮膚癥狀，并建議減少可見光暴露量。大多數(shù)市售的防曬霜對(duì)可見光引起的皮膚病(包括皮膚卟啉病)效果不理想。事實(shí)上，大多數(shù)含有反射性微粒(如二氧化鈦)的防曬霜故意使用小顆粒來(lái)提高其紫外線防護(hù)效果，并減少其可見光反射，但是，如果與大顆粒二氧化鈦防曬霜一起使用，可能有利于可見光的保護(hù)[17]。研究表明，H1抗組胺藥可以降低具有EPP癥狀的日光性蕁麻疹中的皮膚速發(fā)型超敏反應(yīng)[18]。窄帶UVB光療可以提供有益的保護(hù)，部分原因是通過誘導(dǎo)表皮增厚，也可能通過增加色素沉著(曬黑)[19]。有報(bào)道稱西咪替丁也有一些療效[20]。Afamelanotide是一種α-黑素細(xì)胞刺激素(α-MSH)類似物，可改善EPP中的皮膚光敏性[21]。它增加了真黑素的產(chǎn)生，從而起到直接光保護(hù)作用，同時(shí)真黑素作為自由基清除劑起作用。此外，α-MSH可以調(diào)節(jié)皮膚炎癥并增加抗氧化酶。但由于導(dǎo)致曬黑，使盲法研究變得困難，雖然對(duì)其進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)8年的試驗(yàn)研究，但其長(zhǎng)期安全性尚不清楚。在歐洲展開的一項(xiàng)為期9個(gè)月的多中心隨機(jī)研究中，服用Afamelanolide的受試者每天在室外陽(yáng)光直射下沒有疼痛的時(shí)間中位數(shù)為6(0～193)h，而在安慰劑組，這一中位數(shù)僅為0.8(0～35)h。在美國(guó)的一項(xiàng)為期6個(gè)月研究中，給Afamelanolide的受試者在陽(yáng)光直射下沒有疼痛的中位數(shù)為69.4(0～651)h，而分配給安慰劑的受試者中位數(shù)為40.8(0～224)h。因此這可能是一種非常有效的治療方法。此外，研究也有困難，尤其是因?yàn)榛加蠩PP的人害怕陽(yáng)光照射，所以在隨機(jī)研究(歐洲和美國(guó))中，患者的外出次數(shù)可能因?yàn)樗麄兒ε绿弁吹姆磻?yīng)，仍然少于他們所能做到的，因此這項(xiàng)研究可能還沒有完全體現(xiàn)Afamelanolide的真實(shí)療效。相反地，也有可能許多服用Afamelanolide的人由于接受了積極的治療后曬黑，使得外出時(shí)間更長(zhǎng)。這種藥物目前已在歐洲獲得許可(并獲得了成人EPP患者預(yù)防光毒性的上市授權(quán))，已在一些國(guó)家使用。在早期肝功能衰竭的治療中，嘗試了多種方法來(lái)提高膽汁中原卟啉的清除率，如考來(lái)烯胺(colestylamine)和活性炭?？紒?lái)烯胺似乎對(duì)EPP中的紅細(xì)胞卟啉沒有影響。肝移植挽救了肝衰竭患者的生命，盡管移植后EPP癥狀仍然存在，而且由于肝病復(fù)發(fā)率高，通常將骨髓與肝同時(shí)進(jìn)行移植來(lái)預(yù)防將來(lái)原卟啉肝移植的失敗。如果EPP患者確實(shí)需要手術(shù)，尤其是因EPP肝功能衰竭(卟啉水平通常特別高)而進(jìn)行的肝移植手術(shù)，手術(shù)室燈應(yīng)進(jìn)行屏蔽，以顯著減少藍(lán)色波長(zhǎng)的可見光。

3 X連鎖原卟啉病(X-linked protoporphyria)

近來(lái)，X連鎖原卟啉病被描述為一種獨(dú)特的疾病。曾經(jīng)，大多數(shù)患有這種疾病的患者可能被認(rèn)為有典型的EPP。但與EPP相比，鐵螯合酶的活性沒有降低，而是ALA合成酶2的活性增加，而ALA合成酶2只在紅細(xì)胞系中表達(dá)。因此，在這種情況下，原卟啉的增加是由于原卟啉總產(chǎn)量的增加所致。在經(jīng)典的EPP中，游離原卟啉顯著增加，而在X連鎖EPP中，由于鐵螯合酶具有正常活性，并能將一些過量的原卟啉與二價(jià)金屬(如鋅)螯合，鋅螯合原卟啉也增加。這種情況下，不同與傳統(tǒng)的EPP，補(bǔ)鐵可能是一種有用的治療方法。

4 變異型卟啉病(VP)

VP是編碼原卟啉原氧化酶(PPOX)基因發(fā)生突變、PPOX活性降低導(dǎo)致的一種常染色體顯性遺傳病，PPOX是合成血紅素途徑中第7個(gè)酶，催化原卟啉原Ⅸ氧化為原卟啉Ⅸ，PPOX活性降低導(dǎo)致卟啉前體物質(zhì)堆積而引起相應(yīng)臨床癥狀。VP在大多歐洲國(guó)家的發(fā)病率為7/106，在移民至歐洲的南非人群中發(fā)病率較高，達(dá)1 200/106。目前我國(guó)尚無(wú)關(guān)于VP發(fā)病率報(bào)道。VP的皮膚特征與PCT的皮膚特征相同，包括光照部位水皰(以手背和前額為著)，伴瘙癢，搔抓后破潰，破損部位愈合緩慢，愈合后常表現(xiàn)為凹陷性瘢痕和色素沉著。夏季多發(fā)，常遷延數(shù)周至數(shù)月?？砂槠つw脆性增加，一些簡(jiǎn)單動(dòng)作(如手插口袋)可導(dǎo)致皮膚損傷。慢性皮膚損害表現(xiàn)為結(jié)痂、色素沉著、粟粒疹、多毛癥等。急性腦脊髓交感神經(jīng)癥狀包括胃腸道癥狀(腹痛、惡心、嘔吐、便秘和腹瀉)、神經(jīng)癥狀(運(yùn)動(dòng)和感覺周圍神經(jīng)病變、肌肉疼痛、上行性麻痹、焦慮、精神病、昏迷、癲癇發(fā)作和需通氣性呼吸麻痹)、心血管癥狀(心動(dòng)過速和高血壓)和腎功能衰竭。

VP的診斷復(fù)雜，臨床上可表現(xiàn)為皮膚癥狀或急性腦脊髓交感神經(jīng)癥狀，或二者同時(shí)出現(xiàn)。生化檢查包括血漿卟啉化合物升高及尿中糞卟啉Ⅲ、糞便中糞卟啉Ⅲ、原卟啉Ⅸ顯著升高，尿膽色素原、血漿ALA可因急性發(fā)作嚴(yán)重程度不同而有不同程度的升高；血漿熒光峰值(405 nm光照下)在624～627 nm為診斷VP的特異性指標(biāo)；通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PPOX編碼基因發(fā)生突變是診斷VP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。研究表明，在VP中對(duì)于15歲以上的一級(jí)親屬，仍有1/8的患病風(fēng)險(xiǎn)；二級(jí)親屬只有1/22的患病風(fēng)險(xiǎn)。

治療上目前尚無(wú)有效根治辦法。在皮膚方面同樣要減少可見光的暴露(如穿防曬衣，涂抹含有氧化鋅、氧化鈦的防曬霜等)。避免吸煙、飲酒、饑餓及雌激素、孕激素、抗癲癇藥、硫噴妥鈉、依托咪酯、磺胺類、利福平等的使用。對(duì)輕度急性發(fā)作者可口服或靜脈應(yīng)用高糖治療，每日300～500 g。嚴(yán)重急性腦脊髓交感神經(jīng)癥狀者應(yīng)早期給予血紅素制劑(精氨酸血紅素或氯高鐵血紅素)3～4 mg/kg或者250 mg/d治療，連續(xù)靜脈給藥4 d。研究表明，補(bǔ)充維生素C(150 mg/d)和維生素E(50 mg/d)可增強(qiáng)紅細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶，提高自身抗氧化性、降低細(xì)胞氧化損傷。

5 先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)

CEP非常罕見，嚴(yán)重的光敏性會(huì)出現(xiàn)光毒性、起泡、慢性潰瘍以及光暴露部位的損傷和傷口延遲愈合，并可能出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)、溶血性貧血和血小板減少癥。另一特征是紅牙，即在 Wood’s燈(一種紫光燈，輻照度峰值在410 nm左右)的照射下牙齒發(fā)出褐色熒光。對(duì)病情較重的患者要嚴(yán)格避免皮膚和眼睛接觸可見的太陽(yáng)光輻射，必要時(shí)可進(jìn)行骨髓移植。Katugampola等人提出了一個(gè)對(duì)CEP患者進(jìn)行多學(xué)科管理的計(jì)劃，以確定是否適合骨髓移植。

6 純合性和混合性卟啉病

這些癥狀往往很早就出現(xiàn)了，許多患者的特征包括瘢痕(經(jīng)常導(dǎo)致瘢痕脫發(fā)和并指)。肝源性卟啉病(純合子遺傳性PCT)具有CEP的臨床特征，但具有PCT的生化特征。純合性VP特征明顯，表現(xiàn)為兒童時(shí)期身材矮小以及光敏性特征，表明有非常嚴(yán)重的PCT，包括疤痕和指彎曲。純合性VP與急性腦脊髓交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作無(wú)關(guān)。

7 長(zhǎng)期管理和預(yù)后

皮膚卟啉病多發(fā)于暴露在陽(yáng)光下的皮膚區(qū)域，偏好于手背和面部，它與可見光(而不是紫外線)相關(guān)。卟啉病多為遺傳和酶的相關(guān)性疾病，可以通過測(cè)定紅細(xì)胞酶活性或基因檢測(cè)診斷，但通常除家族研究和識(shí)別前所未知的突變，可不進(jìn)行基因檢測(cè)[2-3]。通常行卟啉血漿掃描(等離子熒光光譜法)和定量尿卟啉檢測(cè)，對(duì)陽(yáng)性者的尿液和糞便卟啉進(jìn)行熒光高效液相色譜檢驗(yàn)，以區(qū)分PCT、VP和HC。如果高度懷疑獲得性PCT，應(yīng)調(diào)查其潛在原因，包括鐵蓄積、慢性乙型或丙型肝炎或艾滋病毒，以確定患者是否患有PCT。如果考慮EPP，需要進(jìn)行血卟啉掃描和紅細(xì)胞卟啉定量檢測(cè)。由于卟啉易降解，因此需要對(duì)樣本在存儲(chǔ)和運(yùn)輸中進(jìn)行避光保存。皮膚卟啉病患者由于需要避免陽(yáng)光照射，所有患者必須服用維生素D補(bǔ)充劑[2-3]。在皮膚非大皰性卟啉癥，考慮到患肝病的風(fēng)險(xiǎn)，特別是原卟啉肝病，建議每年進(jìn)行肝酶監(jiān)測(cè)[2-3]。對(duì)于已確診的原卟啉性肝病，唯一的治療方法是肝移植[2-3]。如果懷疑膽結(jié)石，需行腹部影像學(xué)檢查[3]。達(dá)到臨床緩解的PCT患者應(yīng)每年進(jìn)行監(jiān)測(cè)尿卟啉的劑量，如果再次升高，應(yīng)重新開始治療[2]。持續(xù)地維持卟啉升高的所有患有皮膚大皰性卟啉病患者，應(yīng)該在45～50歲時(shí)開始通過肝臟成像每6～12個(gè)月篩查肝癌1次[2]。