董敏睿, 陳立杰, 楊賀成

副腫瘤綜合征(PNS)指惡性腫瘤繼發(fā)的自身免疫反應(yīng)而導(dǎo)致CNS、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、自主神經(jīng)的損害。細(xì)胞內(nèi)抗CV2/CRMP5抗體相關(guān)的PNS臨床表現(xiàn)多樣，例如小腦變性、腦脊髓炎、周圍神經(jīng)病、舞蹈癥等，小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤是最常合并的腫瘤。不同于細(xì)胞表面抗原相關(guān)的PNS，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)引起神經(jīng)細(xì)胞不可逆損傷是疾病預(yù)后不良的重要因素，所以診療的關(guān)鍵在于原發(fā)腫瘤的篩查和治療。以周圍神經(jīng)病起病的抗CV2/CRMP5抗體陽(yáng)性的PNS在臨床并不常見，現(xiàn)將我科收治的1例此病患者報(bào)道如下，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例患者男，49歲，慢性進(jìn)行性病程。以“肢體麻木4個(gè)月，頭暈伴行走不穩(wěn)1周”為主訴入院。4個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左手遠(yuǎn)端指節(jié)麻木，右下肢蟻?zhàn)吒校瑹o(wú)肢體無(wú)力、疼痛，無(wú)大小便障礙，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行“正中神經(jīng)卡壓術(shù)”，右下肢蟻?zhàn)吒邢?，左手指麻木未見明顯好轉(zhuǎn)，后逐漸出現(xiàn)右腳麻木，未規(guī)律診治。1周前起床后出現(xiàn)眩暈，伴行走不穩(wěn)、頭重腳輕感、言語(yǔ)不利、惡心、聽力下降，站立時(shí)身體向右偏斜，持續(xù)約2 min后緩解，無(wú)視物模糊，飲水嗆咳，耳鳴、肢體無(wú)力等，院外胸部CT示雙肺炎癥；頭顱MRI+腦動(dòng)脈MRA未見明顯異常；頸椎MRI示C5-6椎間盤膨出，C6-7椎間盤突出，未治療；遂就診我院。自發(fā)病以來(lái)，飲食、睡眠、大小便正常，體質(zhì)量下降3 kg。個(gè)人史：有吸煙史20余年，每天30支；既往史及家族史無(wú)特殊。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：構(gòu)音障礙，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陽(yáng)性，直線行走不能，左上肢肘關(guān)節(jié)以下、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下針刺覺(jué)減退，雙下肢遠(yuǎn)端振動(dòng)覺(jué)減退，雙上肢腱反射減弱，雙下肢膝反射、跟腱反射均未引出，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后輔助檢查：紅細(xì)胞4.11×1012/L，血紅蛋白127.9 g/L。降鈣素原0.072 ng/ml。同型半胱氨酸15.02 μmol/L。腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原14.89 ng/ml，腫瘤相關(guān)抗原19-9 45.6 U/ml。甲狀腺功能、結(jié)締組織、血管炎、肝腎功能、電解質(zhì)均未見異常。血抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。CSF壓力135 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，白細(xì)胞30×106/L，淋巴細(xì)胞82%。24 h CSF IgG合成率15.71，IgG生成指數(shù)1.03。頭顱磁共振平掃+增強(qiáng)+MRA示右側(cè)頂葉缺血灶；左頂葉異常血管影，考慮靜脈血管畸形。四肢EMG示左尺神經(jīng)、右正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)末梢潛伏時(shí)延遲，雙尺神經(jīng)及左正中神經(jīng)末梢感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低，雙脛神經(jīng)H反射延遲。血和CSF抗CV2/CRMP5抗體均陽(yáng)性。胸部增強(qiáng)CT示縱膈及肺門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)；兩肺慢性炎癥。PET-CT示縱膈及左肺門腫大淋巴結(jié)代謝活躍，建議結(jié)合病理。左肺門淋巴結(jié)活檢病理提示小細(xì)胞肺癌；免疫組化：AE/AE3(+)、EMA(+)、TTF-1(+)、p40(-)、LCA(淋巴細(xì)胞+),CD56(+)、CgA(+)，Syn(+)、Ki-67(約85%)。入院后給與營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán),小劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注，頭暈、肢體麻木未見好轉(zhuǎn)，確診小細(xì)胞肺癌后轉(zhuǎn)至呼吸內(nèi)科行“依托泊苷+奈達(dá)鉑”方案化療，后癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2 討論抗CV2抗體最初在1例表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、葡萄膜炎和小腦綜合征的乳腺癌患者中被發(fā)現(xiàn)并命名[1]?？笴V2抗體能準(zhǔn)確識(shí)別抗坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5(CRMP5)。CRMP5是一類發(fā)育調(diào)節(jié)蛋白，參與CNS細(xì)胞的分化、發(fā)育。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，CRMP5主要分布在感覺(jué)神經(jīng)元及其周圍的衛(wèi)星細(xì)胞、軸突、施萬(wàn)細(xì)胞中，在施萬(wàn)細(xì)胞分化和軸突的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[2-4]。以T細(xì)胞參與為主細(xì)胞免疫反應(yīng)是胞內(nèi)抗體相關(guān)的PNS的主要發(fā)病機(jī)制。腫瘤相關(guān)的潛在抗原通過(guò)抗原提呈細(xì)胞激活外周血中的T細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞通過(guò)輔助T細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)抗體，以激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊神經(jīng)系統(tǒng)，CD8+T細(xì)胞主要聚集在感覺(jué)神經(jīng)元周圍，而CD4+輔助T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞主要分布在神經(jīng)元之間，細(xì)胞毒性T細(xì)胞表達(dá)穿孔素或細(xì)胞毒相關(guān)顆粒蛋白TIA-1，感覺(jué)神經(jīng)元及其衛(wèi)星細(xì)胞與黏附分子如ICAM-1結(jié)合，過(guò)度表達(dá)組織相容性復(fù)合物Ⅰ類和Ⅱ類分子，相反，F(xiàn)as、Fas-配體、C9neo和活化的caspase-3不表達(dá)，從而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡和軸索變性[5-6]?？笴V2/CRMP5抗體相關(guān)的PNS最常合小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤，其他相關(guān)腫瘤還包括：淋巴瘤、乳腺癌、睪丸癌、子宮肉瘤、前列腺癌等[7]。除了小腦變性、周圍神經(jīng)病、葡萄膜炎等常見臨床表現(xiàn)，舞蹈癥、邊緣葉腦炎、眼陣攣-肌陣攣、脊髓炎、視神經(jīng)炎等在文獻(xiàn)中也有報(bào)道[8-10]。CSF常規(guī)檢查并無(wú)特異性，包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、蛋白升高，寡克隆帶陽(yáng)性、免疫球蛋白升高等[2,11]。因此疾病的診斷主要依靠血和(或)CSF抗體的檢測(cè)。胞內(nèi)抗原相關(guān)的PNS中，抗Hu抗體相關(guān)的周圍神經(jīng)病病最為常見。一項(xiàng)關(guān)于[12]抗Hu抗體和抗CV2/CRMP5抗體引起的周圍神經(jīng)病的比較發(fā)現(xiàn)，二者在發(fā)病年齡、男女比例、Rankin評(píng)分、確診腫瘤的時(shí)間方面均無(wú)明顯差異。關(guān)于二者的臨床表現(xiàn)，抗Hu抗體多累及感覺(jué)神經(jīng)，因此被稱為亞急性感覺(jué)性周圍神經(jīng)病。抗CV2/CRMP5抗體則多為混合性損害，以下肢運(yùn)動(dòng)異常較為多見，單純感覺(jué)異常并不常見，因此被稱為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病，且多合并CNS和自主神經(jīng)功能障礙，以小腦性共濟(jì)失調(diào)多見。神經(jīng)電生理方面，抗Hu抗體上肢感覺(jué)動(dòng)作電位潛伏時(shí)延長(zhǎng)更為明顯，抗CV2/CRMP5抗體則表現(xiàn)為下肢運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度更快；雙上肢運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度和潛伏時(shí)，二者相比并無(wú)明顯區(qū)別；抗CV2/CRMP5抗體以軸索損害為主，和(或)合并脫髓鞘，而抗Hu抗體主要表現(xiàn)為髓鞘的損害。病理生理方面，抗Hu抗體主要是背根神經(jīng)節(jié)中感覺(jué)神經(jīng)元的缺失以及周圍衛(wèi)星細(xì)胞代償增生形成Nageotte’s結(jié)節(jié)，而抗CV2/CRMP5抗體的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞并未累及，主要是周圍神經(jīng)軸突變性和再生、纖維丟失和持續(xù)性脫髓鞘，這種病理生理改變?cè)谏窠?jīng)電生理上就表現(xiàn)為混合性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病[13]。Antoine等[2]總結(jié)6例抗CV2/CRMP5抗體陽(yáng)性PNS患者，其中1例與本例患者臨床、電生理相似，對(duì)該患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)：腰髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞雖未見損傷，但神經(jīng)根、脊髓血管周圍有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及腰髓神經(jīng)根的神經(jīng)纖維有輕度丟失。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)引起神經(jīng)細(xì)胞不可逆損傷和軸突變性，從而使該疾病的治療成為一種挑戰(zhàn)[14]，所以原發(fā)腫瘤的篩查和治療是改善疾病預(yù)后的關(guān)鍵[15-16]。腫瘤篩查方面，常規(guī)CT對(duì)于一些小病變敏感性并不高，因此FDG-PET在篩查腫瘤方面顯示出明顯的優(yōu)越性。對(duì)于初次腫瘤篩查陰性的患者，建議3～6個(gè)月后復(fù)查，隨后每半年一次，至少持續(xù)4年[14]。

本例中年患者以不對(duì)稱周圍神經(jīng)病起病，慢性進(jìn)行性進(jìn)展，后逐漸出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)，常規(guī)輔助檢查并無(wú)特異發(fā)現(xiàn)，血和CSF抗CV2/CRMP5抗體陽(yáng)性，腫瘤篩查提示小細(xì)胞肺癌，化療治療有效，是1例較為典型的以周圍神經(jīng)病起病的抗CV2/CRMP5抗體陽(yáng)性的PNS。不同的是，在電生理檢查方面，本例患者并非表現(xiàn)為典型的軸索損害，而是髓鞘和軸索均有累及，并且以脫髓鞘為主。FDG-PET在腫瘤的篩查方面體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)越性，因此，對(duì)于以不對(duì)稱周圍神經(jīng)病起病的中年患者，抗CV2/CRMP5抗體相關(guān)的副腫瘤性周圍神經(jīng)病也應(yīng)作為鑒別診斷的一部分，原發(fā)腫瘤的篩查和治療是影響疾病預(yù)后的重要因素。