劉穎， 聶川， 顏慧恒， 黃曉睿， 高薇薇

廣東省婦幼保健院新生兒科(廣東廣州 511440)

近年來，隨著我國二孩政策的實(shí)施，高危產(chǎn)婦增加，早產(chǎn)的發(fā)生率較前增加。由于診療技術(shù)及護(hù)理水平提高，早產(chǎn)兒的存活率上升，但各種早產(chǎn)相關(guān)的并發(fā)癥及后遺癥也不斷增多。新生兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是影響早產(chǎn)兒死亡及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的重要并發(fā)癥[1]，而有創(chuàng)通氣導(dǎo)致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷是引起B(yǎng)PD發(fā)病的重要原因之一[2]。為了減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷，多種無創(chuàng)通氣模式在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其中經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)是在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU)中應(yīng)用時間最長、最經(jīng)典的一種無創(chuàng)通氣方式[3]，但在極低出生體重兒，尤其是超低出生體重兒中，肺部疾病較重時，它難以有效改善二氧化碳潴留，33%～83%的中重度呼吸衰竭仍需有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣[4]。近年來，一種較新的無創(chuàng)通氣模式——無創(chuàng)高頻振蕩通氣(nasal high requency oscillatory ventilation, nHFOV)逐漸應(yīng)用于臨床。2015年，F(xiàn)ischer等[5]對歐洲五國(奧地利、瑞士、德國、荷蘭、瑞典)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)nHFOV在NICU使用率已達(dá)17%。目前國內(nèi)相關(guān)的臨床研究主要是其作為拔管后的呼吸支持方式[6]，作為初始治療的相關(guān)研究仍較少，本研究將其應(yīng)用于RDS早產(chǎn)兒的初始治療，并與經(jīng)典的nCPAP模式比較，進(jìn)一步了解其臨床效果，為其在臨床廣泛應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5—12月在本院出生并入住NICU診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)的早產(chǎn)兒為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡28～34周；(2)符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：臨床上有呼吸困難相關(guān)癥狀，且呼吸困難進(jìn)行性加重，胸部X線提示RDSⅠ～Ⅲ級；(3)征得父母同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要?dú)夤懿骞苋胧业腞DS；(2)多發(fā)先天畸形或復(fù)雜型先天性心臟??；(3)B族鏈球菌感染，敗血癥，氣胸，肺出血；(4)需要長時間心肺復(fù)蘇。最終有86例RDS早產(chǎn)兒納入本研究，按照隨機(jī)信封法進(jìn)行隨機(jī)分組，其中nHFOV組44例，nCPAP組42例。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、出生窒息、產(chǎn)前是否使用激素促胎肺成熟以及孕母圍產(chǎn)期疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究系前瞻性隨機(jī)對照研究，并獲廣東省婦幼保健院倫理委員會審批(審批號 20151045)。

表1 兩組患兒臨床資料比較 例(%)

注：*Fisher 精確概率法

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 所有研究對象由隨機(jī)信封法進(jìn)行分組，并收集所有入組患兒的臨床資料，包括：出生胎齡、出生體重、性別、分娩方式、Apgar評分、母親孕期是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、產(chǎn)前是否使用激素。

1.2.2 無創(chuàng)通氣設(shè)備及參數(shù)設(shè)定[8-9]nCPAP應(yīng)用英國EME公司所生產(chǎn)的Infant Flow System；起始參數(shù)設(shè)定為：壓力6 cmH2O(允許范圍：4～8 cmH2O)，吸入氧濃度(fractional inspired oxygen，F(xiàn)iO2)0.21～0.40。nHFOV應(yīng)用瑞士ACUTRONIC醫(yī)療集團(tuán)所生產(chǎn)的新生兒嬰幼兒呼吸機(jī)(型號為FABIAN HFO)，鼻塞使用的是Medin無創(chuàng)通氣鼻塞；起始參數(shù)設(shè)定為：平均氣道壓(mean airway pressure，MAP)8 cmH2O(允許范圍：6～12 cmH2O)，頻率8 Hz(允許范圍:6～12 Hz)，F(xiàn)iO20.21～0.40，振幅根據(jù)患兒胸廓振動幅度調(diào)節(jié)。目標(biāo)血氧飽和度(oxygen saturation by pulse oximetry，SpO2)88%～93%。

1.2.3 肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)使用 當(dāng)患兒無創(chuàng)輔助通氣失敗需氣管插管時，經(jīng)氣道給予PS 200 mg/kg(固爾蘇，凱西制藥，意大利)。

1.2.4 咖啡因使用 所有患兒均予以咖啡因(枸櫞酸咖啡因注射液，凱西制藥，意大利)，首劑負(fù)荷量為20 mg/kg，維持量為5～10 mg/(kg·d)。

1.2.5 無創(chuàng)通氣失敗指征 (1)嚴(yán)重呼吸性酸中毒[二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60 mmHg，pH<7.20]，嚴(yán)重呼吸暫停和心動過緩(每小時反復(fù)呼吸暫停>3次并且心率<100次/min或者只出現(xiàn)>1次但需要復(fù)蘇囊面罩加壓給氧才能恢復(fù))；(2)嚴(yán)重低氧血癥[FiO2>0.40，氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg]；(3)嚴(yán)重呼吸窘迫、肺出血；(4)需要胸外心臟按壓及氣管插管的心肺復(fù)蘇；(5)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)進(jìn)展期。

1.2.6 撤除無創(chuàng)通氣指征 (1)無或極少有呼吸窘迫表現(xiàn)；(2)nHFOV模式的MAP<6 cmH2O或nCPAP模式的壓力<4 cmH2O；(3)FiO2低于0.25即可達(dá)到目標(biāo)SpO2。

1.2.7 BPD定義及分度 根據(jù)出生胎齡在生后不同時間評估BPD嚴(yán)重程度。如胎齡<32周，在校正胎齡36周或出院時進(jìn)行評估；如胎齡≥32周，在生后56 d或出院時評估。(1)輕度：未用氧；(2)中度：FiO2<0.30；(3)重度：FiO2≥0.30或需機(jī)械通氣。

1.2.8 相關(guān)定義 (1)NEC≥Ⅱ期：參照改良Bell診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)。(2)顱內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)≥Ⅱ度：按照Papile分度法，Ⅰ度：單純室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血伴極少量腦室內(nèi)出血；Ⅱ度：出血進(jìn)入腦室內(nèi)；Ⅲ度：腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)大；Ⅳ度：腦室擴(kuò)大伴有腦室旁白質(zhì)損傷或出血性梗死。

1.2.9 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)：初始治療失敗率(7 d內(nèi)氣管插管率)；次要指標(biāo)：總通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、病死率、入組后6 h血?dú)夥治鯬aCO2及PaO2變化，住院時間，BPD、NEC、ROP、IVH、消化道穿孔、氣胸/氣漏及鼻損傷發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組初始治療失敗率、總通氣時間及BPD發(fā)生率比較 nHFOV組初始治療失敗率(即7 d內(nèi)氣管插管率)、總通氣時間及BPD發(fā)生率均明顯低于nCPAP組，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中，nHFOV組輕度BPD發(fā)生率較nCPAP組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組中重度BPD發(fā)生率則差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，見表2。

2.2 兩組病死率、無創(chuàng)通氣時間、氣漏/氣胸、消化道穿孔、NEC、ROP、IVH及鼻損傷發(fā)生率比較 兩組患兒病死率、無創(chuàng)通氣時間、氣漏/氣胸、消化道穿孔、NEC、ROP、IVH及鼻損傷發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 入組時，兩組患兒血?dú)夥治鯬aCO2及PaO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過兩種無創(chuàng)輔助通氣治療6 h后，兩組患兒血?dú)夥治鲋蠵aCO2均有降低，nHFOV組患兒PaCO2降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過無創(chuàng)輔助通氣治療6 h后，兩組患兒血?dú)夥治鲋蠵aO2均有升高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。見表2。

3 討論

RDS是導(dǎo)致入住NICU早產(chǎn)兒死亡的常見疾病之一，呼吸機(jī)輔助通氣及PS的應(yīng)用是治療RDS的有效措施，能大大降低早產(chǎn)兒的病死率。但機(jī)械輔助通氣容易出現(xiàn)氣道損傷、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、BPD等多種并發(fā)癥。近十年來，大量的研究表明[10-11]，早產(chǎn)兒生后盡早使用nCPAP可以有效降低氣管插管率，減少有創(chuàng)通氣時間及PS使用。同樣，2016版的歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南[12]中指出，無創(chuàng)呼吸支持是存在呼吸問題早產(chǎn)兒的最佳呼吸支持方式，早期nCPAP是最常使用的無創(chuàng)呼吸支持方式，生后早期使用nCPAP比常規(guī)氣管插管或預(yù)防性PS使用更能避免肺損傷。但是在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)，對于極低特別是超低出生體重的早產(chǎn)兒而言，由于自主呼吸不規(guī)律，肺部發(fā)育極不成熟等原因，nCPAP仍不能有效改善其通氣情況，不能有效降低早產(chǎn)兒病死率及BPD發(fā)生率。因此，近年來，一種新的無創(chuàng)通氣模式——nHFOV逐漸在臨床推廣。nHFOV是呼吸機(jī)通過鼻塞或鼻導(dǎo)管將高頻率的氣流直接噴入氣道，持續(xù)存在的氣道壓可起到機(jī)械性支氣管擴(kuò)張作用，防止細(xì)支氣管的氣道閉陷，增大功能殘氣量，改善通氣/血流比值，可迅速改善氧合及清除二氧化碳，減少無創(chuàng)通氣失敗的風(fēng)險；并且高頻模式可維持呼氣末肺容量位于正常水平，避免了肺泡的反復(fù)啟閉，可有效減少壓力傷及容量傷，減少BPD等疾病的發(fā)生[13]。

表2 兩組患兒主要及次要觀察指標(biāo)比較

注：*Fisher精確概率法

1998年，van der Hoeven等[14]首次報道將nHFOV用于新生兒，發(fā)現(xiàn)nHFOV能更有效地降低動脈血PaCO2，改善酸中毒，減少再次插管的概率。2008年，Colaizy等[15]給14例RDS好轉(zhuǎn)階段的早產(chǎn)兒使用nHFOV治療2 h，血PaCO2顯著降低，酸中毒隨之改善。Mukerji等[16]在2010年的一項(xiàng)回顧性研究表明，使用nHFOV治療6 h后，早產(chǎn)患兒呼吸暫停減少，F(xiàn)iO2降低，血PaCO2降低。并且近年來，國內(nèi)[17]及本院[18]也有nHFOV應(yīng)用于新生兒作為拔管后無創(chuàng)呼吸支持或者其他無創(chuàng)通氣失敗后的替代治療的臨床研究報道，均發(fā)現(xiàn)nHFOV是一種新型有效的無創(chuàng)通氣模式。Zhu等[19]2017年的一項(xiàng)針對極低出生體重兒的研究結(jié)果顯示，nHFOV作為RDS初始治療手段，與nCPAP比較，nHFOV治療組7 d內(nèi)需改為有創(chuàng)通氣率更低(24.3%vs56.4%，P<0.01)，但病死率、BPD發(fā)生率等無明顯差異。本研究結(jié)果顯示，使用nHFOV作為RDS早產(chǎn)兒的初始治療，初始治療失敗率同樣明顯低于nCPAP組，并且觀察到它能迅速改善患兒酸中毒情況，提高血PaO2，降低血PaCO2，并且清除二氧化碳能力較nCPAP更強(qiáng)，提示nHFOV可以作為有效的治療早產(chǎn)兒RDS的初始通氣方式。

以往以羊?yàn)檠芯繉ο蟮膭游飳?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[20]，nHFOV組羊能以較低FiO2維持良好的氧合和氣體交換，并且肺泡組織結(jié)構(gòu)和功能更完善，推斷早期使用nHFOV可能有助于肺組織發(fā)育，降低BPD發(fā)生率。而本研究結(jié)果也顯示，nHFOV組患兒總通氣時間縮短，BPD發(fā)病率明顯低于nCPAP組，提示nHFOV是一種具有肺保護(hù)作用的通氣方式，與以往研究一致。但由于此次研究中初始治療失敗需要改為有創(chuàng)通氣患兒樣本量小，無法進(jìn)行兩組有創(chuàng)通氣時間比較。此外，nHFOV組NEC、IVH、ROP、消化道穿孔、鼻損傷、氣漏等的發(fā)生率和nCPAP組比較無明顯差異，與楊玉蘭等[21]的文章結(jié)果一致，由此可見，nHFOV具有良好的安全性。

綜上所述，與nCPAP相比，nHFOV作為RDS的初始治療手段，具有初始治療失敗率更低，能更有效地清除二氧化碳，總通氣時間更短，BPD發(fā)生率更低等臨床特點(diǎn)。因此，nHFOV可能是一種安全有效的新型無創(chuàng)通氣模式。但是本研究尚有不足，納入的樣本量較小，且缺乏胎齡28周以下早產(chǎn)兒的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，我們下一步將進(jìn)行更大樣本量涉及更小胎齡的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究，以期獲得更加完善的結(jié)果，為nHFOV在臨床廣泛推廣提供依據(jù)。