莫志遠，潘潔，吳天春，樂琪，馮留順

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，河南 鄭州 450000)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，而50%新發(fā)肝癌患者發(fā)生在我國，這主要與我國肝炎患者基數(shù)大有關(guān)[1]。我國的肝癌發(fā)生多是肝炎、肝硬化、肝癌三部曲。PHC包括2種主要病理組織學(xué)類型，分別為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)。HCC占我國肝癌總數(shù)的83.9%～92.3%[2]。目前，治療HCC首選的方法為手術(shù)切除，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達70%[3]。術(shù)后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。因此，術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素一直是研究的熱點和難點。短期復(fù)發(fā)(≤24個月)的影響因素已較為明確，主要與腫瘤生物學(xué)特征及治療因素有關(guān)，如腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、血管侵犯、手術(shù)切緣寬度等[4]。長期復(fù)發(fā)(>24個月)的影響因素至今尚無定論，且鮮有相關(guān)報道。相關(guān)研究表明，血小板/脾最大徑比值(platelet/spleen diameter ratio，PSR)與HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)存在密切聯(lián)系[5]。因此，本研究旨在探討PSR預(yù)測肝癌長期復(fù)發(fā)的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月1日至2016年12月31日入院的119例原發(fā)性肝癌且行肝癌根治術(shù)的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)切除并且病理診斷為肝細胞癌；(2)術(shù)后隨訪至少24個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理診斷為膽管細胞癌及其他病理結(jié)果；(2)既往腫瘤治療病史；(3)合并有其他臟器轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移等；(4)術(shù)后24個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

1.2 研究方法收集患者年齡、性別、是否感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、門脈有無癌栓、腫瘤位置、脾最大徑、PSR、血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)等資料。

1.3 術(shù)后隨訪術(shù)后1個月及隨后每3個月通過門診或電話進行隨訪，采用上腹部增強CT、MR、超聲及血生化檢查。隨訪截至2018年12月31日。累計無復(fù)發(fā)生存時間指從手術(shù)當(dāng)天至臨床、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的時間。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果本研究共隨訪了191例患者，其中3例失訪并隨訪時間少于24個月，69例于24個月內(nèi)復(fù)發(fā)，屬于短期復(fù)發(fā)，故將其兩者排除在外。所以，本研究119例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中長期復(fù)發(fā)患者44例(37.0%)，未復(fù)發(fā)患者75例(63.0%)。見表1。

表1 患者臨床相關(guān)資料

注：ALT—谷丙轉(zhuǎn)氨酶；PSR—血小板/脾最大徑比值；AFP—甲胎蛋白；HBV—乙型肝炎病毒；HCV—丙型肝炎病毒。

2.2 HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)因素分析單因素分析結(jié)果顯示：HCC患者手術(shù)切除后長期復(fù)發(fā)與脾最大徑、血清AFP水平、PSR有關(guān)(P<0.05)；與年齡、性別、血清ALT水平、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、門脈有無癌栓、腫瘤位置及是否合并HBV或HCV無關(guān)(P>0.05)。多因素分析結(jié)果顯示：AFP≥400 μg·L-1、PSR≤909是原發(fā)性肝癌患者手術(shù)切除后長期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。見表2。

表2 HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)因素分析

注：ALT—谷丙轉(zhuǎn)氨酶；PSR—血小板/脾最大徑比值；AFP—甲胎蛋白；HBV—乙型肝炎病毒；HCV—丙型肝炎病毒。

2.3 HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)危險因素的Cox比例風(fēng)險回歸分析模型根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果，擬合出HCC患者術(shù)后短期復(fù)發(fā)風(fēng)險函數(shù)模型表達式為h(t)=h0exp(3.739X1+4.140X2)。該函數(shù)指數(shù)部分取值越大，風(fēng)險函數(shù)h(t)越大，患者短期復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。預(yù)后指數(shù)(prognostic index，PI)= 3.739X1+4.140X2，X1、X2分別表示PSR≤909、AFP≥400 μg·L-1。對該預(yù)測模型進行似然比檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=26.630，P=0.014)。

2.4 PSR生存分析以909為界值將患者分為PSR≤909和PSR>909兩組。兩組中位生存期分別為26和32個月；經(jīng)Log-rank檢驗，兩條曲線的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=30.747，P<0.001)，PSR>909組的生存率高于PSR≤909組。見圖1。

圖1 不同PSR值HCC患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時間

3 討論

Giannini等[6]認為可通過PSR評估肝硬化患者有無食管靜脈曲張，并且表明PSR≤909是預(yù)測食管靜脈曲張的有效證據(jù)。既往研究表明，食管靜脈曲張與門靜脈高壓、肝病嚴(yán)重程度、脾臟長度及血小板計數(shù)密切相關(guān)。Marasco等[5]認為PSR≤909是HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)的重要危險因素。所以，本研究旨在討論PSR對HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)的應(yīng)用效果。

本研究結(jié)果顯示，PSR為HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。在我國肝癌的發(fā)生多與肝炎、肝硬化有關(guān)[7]。有研究表明，HCC的長期復(fù)發(fā)與肝病(如肝硬化等)的嚴(yán)重程度有關(guān)[5]。有85%～90%的患者伴有不同程度的門靜脈高壓[8]。門靜脈高壓的存在及其程度在預(yù)測HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)方面起重要作用[9]。血小板數(shù)量下降與脾臟長度的增加與肝病嚴(yán)重程度及門靜脈高壓有直接關(guān)系。晚期肝癌出現(xiàn)血小板的數(shù)量與質(zhì)量異常是非常常見的，其原因與血小板生成素合成減少、脾亢、血小板抗體激活、低蛋白狀態(tài)致血小板易聚集及肝炎病毒抑制骨髓巨核細胞生長有關(guān)[10-13]。脾臟最大徑≥12 cm是肝癌術(shù)后長期復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素。相關(guān)研究也表明，脾臟最大徑≥12 cm是肝癌術(shù)后長期復(fù)發(fā)的危險因素[5]。一般認為生理脾最大徑為10～12 cm，脾臟最大徑>正常值即為脾大。本研究與Marasco等[5]研究結(jié)果一致。Marasco等[5]文中多因素分析認為PSR≤909與肝癌長期復(fù)發(fā)無明顯差異，可能與研究方法及其研究對象的人種不同有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PSR≤909組與PSR>909組HCC患者術(shù)后晚期無復(fù)發(fā)生存期有明顯差異，且PSR≤909組的無復(fù)發(fā)生存期高于PSR>909組。因此，術(shù)前PSR≤909提示HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，對于高危患者，應(yīng)積極處理和隨訪觀察，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

AFP≥400 μg·L-1與HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)密切相關(guān)。AFP現(xiàn)已廣泛用于HCC及其復(fù)發(fā)的診斷。AFP可促進腫瘤細胞增生，AFP陽性的肝癌往往具有更高的細胞增殖活性，下調(diào)AFP表達可抑制腫瘤細胞增生[14]。本研究中，AFP≥400 μg·L-1患者HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)風(fēng)險升高，與既往研究結(jié)果一致[15]。

本研究有一定的局限性。首先，肝癌復(fù)發(fā)因素相對較多，由于技術(shù)及其他一些原因，未完全將可能的復(fù)發(fā)因素進行研究探討。另外，由于本研究是對臨床數(shù)據(jù)的單研究點回顧性分析，在選擇樣本上存在一定程度的選擇偏倚，故需要進一步進行多中心、大樣本的長期臨床研究加以證實。

總之，PSR≤909可作為肝癌長期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而且獲取該數(shù)據(jù)方便、經(jīng)濟，該指標(biāo)對HCC術(shù)后長期復(fù)發(fā)有一定指導(dǎo)意義。