陳晶　金焱　馬可欣　宋瑋

2020年2月12日，湖南寧鄉(xiāng)高新區(qū)與湖南衛(wèi)健委核定的長沙金域醫(yī)學(xué)檢驗實驗室合作，對于園區(qū)一些企業(yè)的員工進行新冠肺炎核酸檢測，醫(yī)務(wù)人員將取樣后的拭子裝進有取樣溶液的試管中保存。圖/ 新華

“可能我們會犧牲，但至少我們迎著炮火沖上去了。穿過炮火，就是一片光明?！贝汗?jié)期間，斯微生物CEO李航文在一個深夜這樣回復(fù)《財經(jīng)》記者。

斯微生物是此次新型冠狀病毒疫苗研發(fā)的參與者之一，也是其中為數(shù)不多的民營創(chuàng)業(yè)公司。對于一家創(chuàng)業(yè)公司來說，參與其中意味著極大的機遇，也意味著重大的社會責(zé)任、巨大的商業(yè)風(fēng)險與全國的關(guān)注。

2003年，北京科興曾是SARS疫苗研發(fā)的主要參與者之一，他們當(dāng)時經(jīng)過8個月的攻關(guān)，完成了一期臨床。但正在關(guān)鍵階段，SARS疫情結(jié)束，疫苗二期臨床就此終止?？婆d不僅顆粒無收，且為此停掉了成品疫苗生產(chǎn)線，出現(xiàn)了持續(xù)虧損。

17年后，當(dāng)新冠病毒在中國蔓延，曾經(jīng)斗志昂揚的科興卻表現(xiàn)沉默。1月23日，《財經(jīng)》記者致電科興相關(guān)人員，對方表示暫不參與此次研發(fā)。

當(dāng)年決定投入SARS疫苗研發(fā)時，科興還是一家創(chuàng)業(yè)公司。今天的科興已經(jīng)是一家市值4億美元的美股上市公司。

2月9日，中國疫苗協(xié)會微信公號發(fā)布消息稱17家公司機構(gòu)正在開展新冠病毒疫苗的研制工作，其中包括科興控股。記者再次致電科興，對方表示仍處在非常早期階段。

新冠病毒疫情爆發(fā)后，不斷有人問：自2003年SARS爆發(fā)以來，冠狀病毒已經(jīng)進攻了人類三次，每一次都給人類帶來了巨大的痛苦，可時至今日，為什么我們還沒有完成臨床試驗的冠狀病毒疫苗產(chǎn)品？

多位接受《財經(jīng)》記者采訪的專家、學(xué)者表達(dá)了類似的觀點：重大傳染性疫苗的研發(fā)之路有時頗為漫長、不可預(yù)測且代價昂貴。

它的誕生不僅需要科學(xué)家努力，更需要政府支持，需要大的資方和藥廠接手。如果病毒不再傳播，疫苗也就失去了商業(yè)意義，企業(yè)沒有動力再投入。

事實證明，不同類型的冠狀病毒從未遠(yuǎn)離我們。每當(dāng)遇到重大疫情，政府首要工作重點是建立物理障礙，例如在城市內(nèi)部或?qū)Τ请H交通進行封鎖，以阻止疾病傳播。

但在醫(yī)學(xué)專家們眼里，改變游戲規(guī)則的最佳方式，或許是識別病毒并找到疫苗和藥物來解決它。

“哪怕只有萬分之一的可能，我們也要付出百分之百的努力去嘗試，這就是科學(xué)研究的魅力?！鼻迦A大學(xué)醫(yī)學(xué)院錢天翼博士說，雖然疫苗可能沒有解決當(dāng)時想解決的疾病，但是不斷積累的認(rèn)知，對后續(xù)研發(fā)有幫助。

也許，進行疫苗研發(fā)的意義即在于此。沒有疫苗人類永遠(yuǎn)只能做被動防御;有了疫苗，人類才有主動出擊的機會。

商業(yè)公司疫苗研發(fā)難題

事實上，針對嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥（SARS）、中東呼吸綜合癥冠狀病毒（MERS），全球都曾在疫情爆發(fā)初期集中火力投入疫苗研發(fā)，但人類研發(fā)疫苗的速度追不上病毒認(rèn)輸?shù)乃俣取?/p>

正如一位科普博主的比喻，當(dāng)人類磨好了刀舉到空中準(zhǔn)備砍敵人的時候，敵人已經(jīng)跑了，這把刀就只能懸在空中。

北京科興當(dāng)年就遇上了這樣的情況。全球SARS疫情即將結(jié)束的時候，正是科興進行疫苗研發(fā)的關(guān)鍵階段。結(jié)果，研發(fā)人員們沒日沒夜地干了兩個多月之后，非典疫情基本結(jié)束，也意味著科興牽頭研發(fā)的疫苗沒有了可供進行試驗的病人，短期內(nèi)也就沒有了用武之地。

新疫苗未能獲得國家采購并不是最大的損失，損失在于為了投入研發(fā)喪失的商業(yè)機會成本。科興此前研發(fā)出的甲乙肝疫苗和流感疫苗，均因主攻SARS疫苗研發(fā)而在那期間停產(chǎn)。

尹衛(wèi)東后來在公司內(nèi)部的講話中提到，在研發(fā)的關(guān)鍵階段，前期國家支持的資金已經(jīng)用完，公司靠著十多位同事從家里湊了200萬元，才給全體員工繼續(xù)發(fā)了三個月的工資。

SARS一期臨床試驗結(jié)果表明，36位受試者均未出現(xiàn)異常反應(yīng)，其中24位接種疫苗的受試者均產(chǎn)生了抗體，初步證明該疫苗安全有效。但由于疫情已經(jīng)結(jié)束，二期臨床遲遲沒有獲得審批。

另一支研究團隊獲得一期臨床資格后，由于國家經(jīng)費遲遲沒有獲批，因此也暫停了研究。

2003年夏天SARS疫情基本結(jié)束，國內(nèi)所有非典相關(guān)研發(fā)項目先后停擺。

據(jù)了解，在SARS、甲流等傳染病爆發(fā)后，原國家食品藥品監(jiān)督管理局都曾開放過新藥、新疫苗研發(fā)的綠色審批通道，而一旦疫情結(jié)束，綠色通道就會關(guān)閉。

此后，還有部分歐美國家學(xué)者在繼續(xù)研究SARS疫苗，不過據(jù)醫(yī)療垂直媒體Medscape報道，許多基金會、制藥公司和政府都在2003年以后先后停止了對研發(fā)機構(gòu)的資金支持。

從目前統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，新冠病毒在短短幾十天之內(nèi)已經(jīng)蔓延全球，僅在中國就已有6萬多人確診，1500多人死亡。若無法有效救治，代價將會更大。

但一位疫苗研發(fā)者告訴記者，國內(nèi)開發(fā)完成一支疫苗的成本至少上億，而如果要加快速度，成本只會更高。僅靠責(zé)任擔(dān)當(dāng)或員工從家里湊錢支撐，是不大可能研發(fā)成功的，即使僥幸成功，這種模式也無法復(fù)制，更不值得推廣。

疫苗研發(fā)要靠三股力量

科興的例子證明，大型傳染性病毒疫苗研發(fā)是一個綜合性、長周期、高成本的社會工程，需要商業(yè)公司的責(zé)任與自覺，但不能只靠商業(yè)公司自行探索。

科學(xué)家、政府機構(gòu)、生物醫(yī)藥企業(yè)構(gòu)成了疫苗研發(fā)的三股力量，而且缺一不可。政府為疫苗研發(fā)提供資金及審批等政策支持;科研機構(gòu)進行臨床前研發(fā);生物醫(yī)藥公司則負(fù)責(zé)臨床研究、批量生產(chǎn)。

科研力量往往是最有動力、理想和決心進行疫苗研發(fā)的，他們是這場漫長之路的引路人。

“但能不能做到疫苗上市，不取決于我們的研發(fā)?！鼻迦A大學(xué)醫(yī)學(xué)院錢天翼博士對《財經(jīng)》記者表示。他所在的張林琦教授團隊長期從事新冠病毒研究，去年在MERS病毒研究上取得了突破性進展。

錢天翼說，科研院校更多是臨床前研究，一般由學(xué)?；驀业目蒲薪?jīng)費支持。他們團隊目前收到了騰訊公益基金會、水滴籌等機構(gòu)的600萬元資金支持。但要推出上市，這600萬元無疑杯水車薪，最終還是需要大型生物醫(yī)藥企業(yè)接手。

埃博拉病毒疫苗（Ervebo）的研發(fā)之路可供借鑒。1980年前后由兩位科學(xué)家費德曼（Feldmann）和史蒂文·瓊斯（Steven Jones）最早在實驗室里開始研究埃博拉病毒（纖維病毒科埃博拉病毒屬下數(shù)種病毒的通用術(shù)語），他們曾多次向美國政府機構(gòu)申請資助，但申請被一再拒絕，因為該病毒當(dāng)時僅出現(xiàn)在貧窮的非洲國家，疫苗研發(fā)缺乏動力。

2014年，埃博拉病毒肆虐西非，加拿大政府捐贈了200萬美元，這在科學(xué)研究上已是一筆巨款。這筆捐贈來自加拿大國防計劃，提供資金支持的初衷不是為了防止疫情，而是為了打擊生物恐怖主義。

到了生產(chǎn)階段，整個計劃由BARDA（美國生物醫(yī)學(xué)高級研究和發(fā)展局）和默克公司接手，才得以進行。而前者為此投入了超過1.75億美元。

圖1：目前主流疫苗技術(shù)生產(chǎn)流程

資料來源：《財經(jīng)》記者根據(jù)采訪及公開內(nèi)容整理。制圖：顏斌

2018年春，當(dāng)埃博拉病毒在剛果民主共和國赤道省爆發(fā)時，疫苗投入使用。2019年12月19日，F(xiàn)DA（美國食品和藥品監(jiān)督管理局）終于批準(zhǔn)了針對18歲以上人群的埃博拉病毒（EVD）疫苗Ervebo的上市。

從1976年埃博拉病毒第一次爆發(fā)，到疫苗上市，已經(jīng)過去了40多年。正因為這個病毒在歷史上多次爆發(fā)，大藥企在后期才有動力進入。

而在整個過程中，世界衛(wèi)生組織負(fù)責(zé)人曾數(shù)次指責(zé)醫(yī)藥行業(yè)，稱藥企對利潤的無止境追求是當(dāng)時尚未做出埃博拉疫苗的原因之一。

疫苗很可能趕不上本次疫情

此次新冠病毒從武漢爆發(fā)后不久，科學(xué)家們就測出了該病毒的全基因組序列，并于1月11日在網(wǎng)上共享。此舉使病毒學(xué)家和免疫學(xué)家?guī)缀蹩梢粤⒓撮_始研究疫苗。

從全球看，參與方有美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下的國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和生物科技公司Moderna（NASDAQ：MRNA）。NIAID所長安東尼·S·福西（Anthony S. Fauci）在接受《財經(jīng)》記者采訪時表示，他已經(jīng)開始與Moderna合作研發(fā)疫苗，并且將在大約三個月內(nèi)開始人體第一期試驗。

同時，俄羅斯衛(wèi)生部、昆士蘭大學(xué)、醫(yī)藥公司Novavax（NASDAQ：NVAX）也宣布開始了新冠病毒的疫苗研發(fā)工作。

中國投入疫苗研發(fā)的團隊包括：中國疾病預(yù)防控制中心;香港大學(xué)袁國勇教授團隊、清華大學(xué)張林琦教授團隊，以及艾棣維欣與Inovio（NASDAQ：INO）、斯微生物與上海東方醫(yī)院、武漢博沃與GeoVax（OTCQB：GOVX）等公司合作團隊。

它們各自采取的技術(shù)路線不同，張林琦教授團隊、武漢博沃與GeoVax是通過腺病毒技術(shù)研發(fā);艾棣維欣與Inovio通過DNA技術(shù)平臺;斯微生物與上海東方醫(yī)院合作;Moderna與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）合作，后兩者都是通過mRNA技術(shù)平臺研發(fā);還有一部分機構(gòu)在嘗試滅活、減毒類疫苗。

不同技術(shù)路徑?jīng)Q定的是，疫苗最終研制出來的時間長短、安全性和有效性程度。

美國國立衛(wèi)生研究院一位不愿具名的科學(xué)家在接受《財經(jīng)》記者采訪時表示，目前研發(fā)疫苗的多種技術(shù)路線中各有優(yōu)劣，但他相信核酸疫苗技術(shù)（DNA/mRNA）相對來說會更快。

傳統(tǒng)的滅活、減毒類疫苗制成所需時間漫長，它需要經(jīng)過以下幾個步驟：

首先篩選毒株，找到能代表病毒抗原特征的病毒;接著通過在體外通過雞胚或者細(xì)胞培養(yǎng)病毒，作為以后大規(guī)模生產(chǎn)疫苗的種子病毒。并通過滅活、提純等制備候選疫苗，這些候選疫苗需要在動物身上做篩選，選出合適疫苗后再進行毒理、藥理、藥效研究，之后進入一二三期臨床人體試驗，證明安全有效后才可以申請生產(chǎn)許可證，進行量產(chǎn)。

而對于核酸疫苗（DNA/mRNA）而言，在制備階段便可大大節(jié)省時間。因為不再需要通過體外雞胚或者細(xì)胞合成蛋白，直接在體內(nèi)即可合成——這可能會節(jié)省幾個月的時間——對于新冠病毒疫苗的研發(fā)而言，幾個月就是生死線。

“核酸疫苗相當(dāng)于直接在外賣APP上點單吃飯，而滅活、減毒類疫苗則相當(dāng)于要從買菜開始一步步做起。”李航文打了個比喻。

滅活、減毒疫苗制備時間長，但技術(shù)相對成熟，目前已有多款上市疫苗。腺病毒技術(shù)也已經(jīng)有疫苗特批上市：由國內(nèi)研發(fā)成功的以腺病毒為載體的埃博拉疫苗二期臨床完成后，由于缺乏三期臨床條件，實現(xiàn)了附帶條件批準(zhǔn)上市。

核酸疫苗制備時間短，但問題在于mRNA與DNA技術(shù)目前尚未有完成臨床試驗的成品疫苗。

mRNA技術(shù)從上世紀(jì)90年代開始研發(fā)。安東尼·S·福西（Anthony S. Fauci）對《財經(jīng)》記者表示，mRNA是基因的載體DNA和表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的中間步驟，負(fù)責(zé)在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄得到DNA上的遺傳信息，并在細(xì)胞質(zhì)中由核糖體幫助翻譯得到蛋白片段。

mRNA療法是向患者體內(nèi)直接遞送mRNA，mRNA導(dǎo)入細(xì)胞后，利用患者細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)元件直接翻譯出蛋白片段的方法。

這一技術(shù)因為美國生物科技公司Moderna的崛起而受到關(guān)注。2018年Moderna上市籌集了6.043億美元，創(chuàng)造了生物技術(shù)行業(yè)有史以來最大的IPO融資紀(jì)錄。目前Moderna已經(jīng)有三個項目獲得了快速通道資格（FTD）。

這意味著該公司的mRNA藥品在提交上市申請后如果符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)則有資格進行加速審批和優(yōu)先審查，此外也有資格進行滾動審查。

Moderna曾在40天內(nèi)完成癌癥疫苗的制備，并在2019年6月進行了一期臨床研究，初步證明了其安全性、耐受性與免疫原性。不過，Moderna采用的mRNA技術(shù)目前還沒有一款成品藥上市，均處于研發(fā)階段。

Moderna此次和NIH合作，也參與到這次新冠病毒疫苗競賽中。據(jù)其2019年Q3數(shù)據(jù)，其Q3總營收為1700萬美元，凈虧損為1.232億美元。

在疫苗研制的多個階段中，最復(fù)雜的就是早期候選疫苗（株）的開發(fā)、制備和篩選，如果候選疫苗在動物實驗中被證明是安全和有效了，那就相當(dāng)于成功了一半。

“但這個階段往往是反復(fù)的，可能幾個小樣被證明都無效或不安全，又得重頭開始?！卑S欣董事長張璐楠說。

Inovio和艾棣維欣已經(jīng)在短期完成了多個候選疫苗的制備，正在進行動物實驗篩選免疫原性最強的候選疫苗。

Inovio是一家美國生物企業(yè)，據(jù)2019年Q3數(shù)據(jù)，其Q3總營收為86.7萬美元，凈虧損為2310萬美元。中國將病毒全基因組序列公布的第二天，該公司就啟動了新冠病毒的研發(fā)計劃，并在兩天之內(nèi)就設(shè)計出一種針對刺突蛋白的DNA疫苗。

艾棣維欣成立于2009年，專注研究基因工程疫苗、DNA疫苗、新型疫苗佐劑技術(shù)。為了投入此次疫苗研發(fā)，該公司于2月10月公布了3000萬元的B+輪融資。

斯微生物同樣完成了候選疫苗的制備，準(zhǔn)備與中國疾控中心病毒預(yù)防控制所合作進行疫苗篩選。斯微生物與艾棣維欣兩家公司篩選完成并進入后續(xù)藥效學(xué)實驗的時間，均估計在今年2月底。

斯微生物2016年在上海張江成立，在國內(nèi)較早搭建起了mRNA合成平臺和LPP納米遞送平臺，用于mRNA疫苗的研發(fā)。此次為了新冠疫苗研發(fā)，也于近期開始了A+輪融資。

采取腺病毒技術(shù)進行研發(fā)的張林琦團隊預(yù)計，在今年2月底完成疫苗制備，4月將完成篩選與動物實驗。斯微生物預(yù)估如果走審批綠色通道，將在4月開始一期臨床試驗，這一速度基本與Moderna匹敵。

此前，李蘭娟院士表示三個月完成疫苗制備，這意味著4月才能開始動物實驗。另一個團隊——香港大學(xué)袁國勇教授團隊時間最晚，袁此前表示將在一年內(nèi)完成臨床試驗。

到了臨床人體試驗階段，不管何種技術(shù)路線，都面臨同樣問題——臨床試驗階段的時間難以省去，且耗時較長。

疫苗本身的安全性和有效性也直接影響審批速度。在臨床一、二、三期試驗中，每個階段都要審批疫苗的效用，這也是所有疫苗研發(fā)中耗時最長的階段。一旦出現(xiàn)問題，研發(fā)就會被叫停。

不過，臨床試驗可能會加速。有專家表示，疫情擴散下，政府管理部門在保證疫苗安全的前提下，可能會提前向疫苗企業(yè)授予生產(chǎn)許可證，允許其將二三期臨床試驗融合到疫苗使用過程中去做。

也有企業(yè)表示，如果審批通過，一、二期臨床試驗可能合并做。

多位參與疫苗研發(fā)的專家接受《財經(jīng)》記者采訪時稱，目前最樂觀估計，完成二期臨床也需要8個月，其中4個月完成臨床前階段，4個-5個月完成臨床1期-2期。這還是建立在一二期臨床可合并進行，且審批通暢的情況下。

疫苗研發(fā)有其自己的周期和規(guī)律，人們無法脫離規(guī)律行事，有公司或機構(gòu)宣稱3個月、6個月就完成疫苗研發(fā)，多指的是完成臨床前階段，距離人們真正用上疫苗還有一段距離。

如果按照目前多數(shù)專家的預(yù)測，本次新冠病毒疫情若能在3月至4月內(nèi)結(jié)束，那么部分疫苗研發(fā)機構(gòu)的行動，很大可能趕不上本次疫情，不排除再次出現(xiàn)SARS期間商業(yè)公司疫苗研發(fā)半途而廢的情況。

估值邏輯決定企業(yè)動力

從歷史經(jīng)驗看，疫苗的研發(fā)本質(zhì)上不是技術(shù)問題，而是商業(yè)投入的遠(yuǎn)見問題，是社會給商業(yè)公司回報是否合理的問題。

李航文說，現(xiàn)在公司已經(jīng)顧不上效益原則了，在最大程度上用錢換時間。平常測候選的抗原樣本只會選兩三個，失敗再換樣本，但現(xiàn)在同時選了十幾個樣本上來，“有可能的都試一試”。

李航文希望“不算小賬算大賬”，“如果我們成功了，會被大家記住，那帶來的將會是無形資產(chǎn)?！?/p>

艾棣維欣則拿到了CEPI（流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟）的資助，不過董事長張璐楠預(yù)估從研發(fā)、制備到臨床每個階段CEPI的資金最多只能覆蓋30%-50%成本，其余大部分都需要公司和合作伙伴自己承擔(dān)。

國內(nèi)創(chuàng)新疫苗僅臨床前的研發(fā)階段，張璐楠預(yù)估通常就需要2000萬元的投入。

為此，張璐楠通過一周的時間快速談好了3000萬元的B+輪融資，這家目前估值4億元的生物醫(yī)藥公司上一輪融資花了半年，這也是行業(yè)內(nèi)的平均融資速度。

資本環(huán)境決定了研究機構(gòu)的取向。一個明顯的對比是，A股多家醫(yī)藥上市公司均表示對疫情關(guān)注，但2月前尚無上市公司宣布參與疫苗研發(fā)，未上市公司響應(yīng)更快。

國外已經(jīng)進入研發(fā)階段的Novavax、Moderna、Inovio三家公司均已在納斯達(dá)克主板上市，據(jù)2019年Q3財報數(shù)據(jù)，三家公司目前均未實現(xiàn)盈利，均有多個在研新藥。

張璐楠分析，這體現(xiàn)了兩國資本市場對生物醫(yī)藥公司不同的估值邏輯。

國外資本市場多長線投資者，醫(yī)藥公司只要有研發(fā)能力，即使長期虧損也能獲得投資，而國內(nèi)生物技術(shù)類的創(chuàng)業(yè)公司主要依靠風(fēng)險投資支持進行新藥研發(fā)。

隨著2019年國家設(shè)立科創(chuàng)板，并為未盈利的生物醫(yī)藥公司設(shè)立了“第五套”IPO上市標(biāo)準(zhǔn)，中國資本市場對生物醫(yī)藥公司的估值邏輯將逐漸趨向于美國。

中商產(chǎn)業(yè)研究院在《2018-2023年中國疫苗行業(yè)發(fā)展前景及投資機會研究報告》中稱，中國疫苗企業(yè)多且同質(zhì)化，研發(fā)能力弱;而美國疫苗市場由默克、諾華、輝瑞等制藥巨頭壟斷，研發(fā)能力強。

背景是中國一類疫苗由政府買單，民眾免費接種，接種率在99%以上遠(yuǎn)高于美國;而二類疫苗則需自費，民眾自愿接種，且保險覆蓋率低，因此接種率在2%左右，遠(yuǎn)低于美國。

李航文說，此次病毒尚未找到中間宿主，且傳播速度較快，存在無癥狀患者的情況。這表明這種病毒可能會在人群中長期存在，更需要研發(fā)出疫苗，找到主動應(yīng)對的方法?！安荒芸偸沁@么手忙腳亂的?！?/p>

美國傳染病專家安東尼·S·福西告訴《財經(jīng)》記者，疫苗研發(fā)與量產(chǎn)使用有時間差存在，疫苗研究的意義也是基礎(chǔ)科學(xué)存在的意義。“通過疫苗研究，我們可以研究新的策略、新的物體和對象，人類也將獲得新的經(jīng)驗?！?/p>

冠狀病毒從未遠(yuǎn)離我們。正如美國歷史學(xué)家麥克尼爾在著作《瘟疫與人》中所言：“傳染病在歷史上出現(xiàn)的年代遭遇人類，未來也將會和人類天長地久地共存，而且，它一定會和從前一樣，是人類歷史中的一項基本參數(shù)及決定因子?！?/p>

重大疫情來臨之時，考驗的是政府、全國醫(yī)療體系的應(yīng)急應(yīng)對能力，他們是沖在前線的人，而對于科學(xué)家和商業(yè)公司而言，開發(fā)藥物、制備疫苗、研究疾病，則是終身的使命。