楊麗， 曾蒙蘇， 饒圣祥， 楊春， 丁鶯， 陳財(cái)忠

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率及致死率較高，早期診斷、及時(shí)干預(yù)對(duì)于提高患者的生存率具有重要意義。微小HCC(≤1 cm)起病隱匿，腫瘤標(biāo)志物可呈陰性表現(xiàn)，因此在臨床工作中容易誤診。動(dòng)脈期高強(qiáng)化、非周邊廓清和強(qiáng)化包膜為HCC的主要MRI征象[1]。然而HCC體積越小，其影像學(xué)表現(xiàn)往往越不典型[2]。近年來(lái)，肝膽特異性磁共振對(duì)比劑釓塞酸二鈉的臨床應(yīng)用日益廣泛，其在微小HCC的檢出和定性診斷方面的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯[3,4]。本研究回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的113例微小HCC患者(125個(gè)HCC病灶)的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI表現(xiàn)，旨在提高對(duì)微小HCC影像表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，提高微小HCC的檢出率及確診率。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析2012年3月-2018年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科行肝切除術(shù)患者的臨床、病理與影像學(xué)資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI檢查；②經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為HCC；③所有病灶直徑≤ 1cm；④手術(shù)前未行介入治療。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：MR圖像質(zhì)量不佳，不能用于分析者。本研究共納入113例患者(125個(gè)HCC病灶)，其中男101例，女12例，年齡30～81歲，平均年齡(52.4±5.5)歲。113例患者中107 例為乙型病毒性肝炎，1例為酒精性肝病，其余5例病因不明；53例甲胎蛋白>20 ng/mL,15例甲胎蛋白>200 ng/mL。經(jīng)病理證實(shí)82例病灶周圍肝實(shí)質(zhì)存在肝硬化，43例無(wú)肝硬化。125個(gè)HCC中，術(shù)前3個(gè)誤診為不典型增生結(jié)節(jié)，1個(gè)誤診為再生結(jié)節(jié)，其余均正確診斷為HCC；術(shù)后病理示Ⅰ～Ⅱ級(jí)87個(gè)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)38個(gè)。

2.檢查方法

所有患者均采用德國(guó)西門子Magnetom Aera 1.5T磁共振掃描儀及相控陣體線圈和脊柱線圈行MRI檢查和圖像采集。患者檢查前空腹4～6 h，嚴(yán)格訓(xùn)練屏氣。先行冠狀面上腹部T2WI真實(shí)穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)快速成像，以此為參照，以肝臟為中心依次進(jìn)行如下序列橫軸面掃描：①自由呼吸單次激發(fā)平面回波DWI，TR 5100 ms，TE 55 ms，b值為0、500 s/mm2，層厚6 mm，矩陣192×120；②屏氣正反相位梯度回波T1WI，TR 6.88 ms,TE 2.39 ms/4.77 ms，層厚3.5 mm，矩陣320×165；③屏氣脂肪抑制三維容積內(nèi)插屏氣檢查序列T1WI平掃和增強(qiáng)三期掃描，TR 3.47 ms，TE 1.36 ms，層厚3 mm，矩陣320×195；④呼吸觸發(fā)快速自旋回波脂肪抑制T2WI，TR 3074～5449 ms(隨呼吸頻率變化),TE 106 ms，層厚5.5 mm，矩陣384×205；⑤肝膽特異期T1WI，參數(shù)同T1WI平掃。平掃完成后，經(jīng)肘靜脈注射釓塞酸二鈉(德國(guó)拜耳先靈公司生產(chǎn))，流率1 mL/s，劑量0.025 mmol/kg，注射完畢后以20 mL生理鹽水進(jìn)行沖洗。注入對(duì)比劑后60～70 s、150～180 s及20 min分別采集門脈期、過(guò)渡期及肝膽特異期圖像，采用Care Bolus自動(dòng)觸發(fā)采集動(dòng)脈期圖像(對(duì)比劑到達(dá)升主動(dòng)脈時(shí)觸發(fā))。

3.圖像分析

由2位高年資放射科醫(yī)生共同分析腫瘤的以下表現(xiàn)：①于橫軸面肝膽特異期圖像上測(cè)量微小HCC的最大徑；②DWI(b=500 s/mm2)、T2WI、增強(qiáng)前T1WI、動(dòng)脈期、門脈期、過(guò)渡期及肝膽特異期圖像上HCC的信號(hào)強(qiáng)度，以周圍背景肝實(shí)質(zhì)為參照，分為高信號(hào)、等信號(hào)與低信號(hào)；若病灶于增強(qiáng)前T1WI為低信號(hào)，動(dòng)脈期呈高信號(hào)，則判定為高強(qiáng)化；若病灶于增強(qiáng)前T1WI呈高信號(hào)，則將T1WI與動(dòng)脈期相同層面的圖像進(jìn)行減影后再評(píng)價(jià)動(dòng)脈期是否強(qiáng)化；③病灶內(nèi)含有脂質(zhì)，即與正相位比較，反相位圖像上病灶信號(hào)強(qiáng)度減低；④強(qiáng)化包膜，即門脈期或過(guò)渡期腫瘤周邊可見強(qiáng)化的包膜樣結(jié)構(gòu)；⑤動(dòng)態(tài)增強(qiáng)方式?！翱爝M(jìn)快出”，即病灶動(dòng)脈期高強(qiáng)化，門脈期對(duì)比劑廓清呈低信號(hào)；“快進(jìn)慢出”，即病灶動(dòng)脈期高強(qiáng)化，門脈期呈等或高信號(hào)，過(guò)渡期為低信號(hào)；相對(duì)乏血供，即動(dòng)脈期呈等或低信號(hào)，門脈期呈等或低信號(hào)，過(guò)渡期呈低信號(hào)；持續(xù)強(qiáng)化，即病灶動(dòng)脈期呈等、低或高信號(hào)，門脈期及過(guò)渡期呈等或高信號(hào)。兩位閱片者意見不一致時(shí)由兩人協(xié)商達(dá)成一致意見。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Medcalc 18.2.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)與百分比來(lái)表示，定量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用McNemar檢驗(yàn)比較不同MR序列對(duì)微小HCC的檢出率。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.微小HCC的MRI信號(hào)特征

125個(gè)微小HCC的MR信號(hào)特征見表1。125個(gè)微小HCC中，多數(shù)病灶不含脂質(zhì)(94/125,75.2%)，少數(shù)病灶內(nèi)含脂質(zhì)(31/125,24.8%)；動(dòng)脈期以高強(qiáng)化為主(102/125，81.6%)，少數(shù)可呈等信號(hào)(15/125,12%)或低信號(hào)(8/125,6.4%)；門脈期或過(guò)渡期多可見強(qiáng)化包膜(80/125，64%)，少數(shù)無(wú)強(qiáng)化包膜(45/125，36%)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)約半數(shù)呈典型“快進(jìn)快出”(67/125,53.6%；圖1),其余病灶呈“快進(jìn)慢出”(25/125，20.0%)、相對(duì)乏血供(21/125，16.8%；圖2)或持續(xù)強(qiáng)化(12/125，9.6%；圖3)。125個(gè)病灶中61個(gè)(61/125,48.8%)各序列均呈典型表現(xiàn)，即DWI與T2WI呈高信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)，動(dòng)脈期高強(qiáng)化、門脈期為低信號(hào)(“快進(jìn)快出”強(qiáng)化)，過(guò)渡期與肝膽特異期為低信號(hào)；64個(gè)(64/125,51.2%)病灶在一個(gè)或多個(gè)序列中表現(xiàn)不典型(圖4)。

表1 125個(gè)微小HCC 的MR信號(hào)特征 (n，%)

d) T2WI上病灶呈高信號(hào)(箭)； e) 增強(qiáng)前抑脂T1WI病灶呈低信號(hào)(箭)； f) 釓塞酸二鈉增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶呈高強(qiáng)化(箭)； g) 門脈期病灶呈低信號(hào)(箭)； h) 過(guò)渡期病灶呈低信號(hào)(箭)； i) 肝膽特異期病灶為低信號(hào)(箭)。 圖2 微小HCC患者同一層面的MRI軸面圖像。a) 病灶位于肝S6段，DWI呈高信號(hào)(箭)； b) T2WI上病灶呈稍高信號(hào)(箭)； c) 增強(qiáng)前抑脂T1WI病灶呈低信號(hào)(箭)； d) 釓塞酸二鈉增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶呈低信號(hào)(箭)； e) 門脈期病灶呈低信號(hào)(箭)； f) 肝膽特異期病灶為低信號(hào)(箭)。

圖1微小HCC患者同一層面的MRI軸面圖像。a) 病灶位于肝S6段，DWI呈高信號(hào)(箭)； b) T1WI正相位病灶呈低信號(hào)(箭)； c) T1WI反相位病灶呈低信號(hào)(箭)；

2.釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI各序列對(duì)微小HCC檢出率的比較

113例患者的125個(gè)微小HCC中，101例為單發(fā)，12例有2個(gè)病灶。病灶最大徑為0.4～1.0 cm；最大徑平均值為(0.84±0.14) cm。就微小HCC的檢出率而言(以HCC典型表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn))，DWI優(yōu)于動(dòng)脈期(92.8% vs 81.6%；χ2=6.50，P<0.01)、門脈期(92.8% vs 68.8%；χ2=22.13，P<0.01)以及“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(92.8% vs 53.6%；χ2=47.08，P<0.01)；T2WI優(yōu)于動(dòng)脈期(92.8% vs 81.6%；χ2=7.04，P<0.01)、門脈期(92.8% vs 68.8%；χ2=22.13，P<0.01)以及“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(92.8% vs 53.6%；χ2=49.00，P<0.01)；動(dòng)脈期優(yōu)于門脈期(81.6% vs 68.8%；χ2=4.74，P=0.04)與“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(81.6% vs 53.6%；χ2=33.03，P<0.01)；過(guò)渡期優(yōu)于門脈期(89.6% vs 68.8%；χ2=21.81，P<0.01)與“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(89.6% vs 53.6%；χ2=42.32，P<0.01)；肝膽特異期優(yōu)于T1WI(97.6% vs 89.6%；χ2=5.79，P=0.01)、動(dòng)脈期(97.6% vs 81.6%；χ2=13.88，P<0.01)、門脈期(97.6% vs 68.8%；χ2=32.40，P<0.01)、過(guò)渡期(97.6% vs 89.6%；χ2=7.11，P<0.01)以及“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(97.6% vs 53.6%；χ2=51.27，P<0.01)。DWI聯(lián)合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(92.8% vs 53.6%；χ2=47.08，P<0.01)；肝膽特異期聯(lián)合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(99.2% vs 53.6%；χ2=57.00，P<0.01)；肝膽特異期聯(lián)合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化優(yōu)于DWI聯(lián)合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化(99.2% vs 92.8%；χ2=4.90，P<0.01)。

圖3 微小HCC患者同一層面的MRI軸面圖像。a)病灶位于肝S7段，DWI呈高信號(hào)(箭)；b)T1WI正相位病灶呈稍低信號(hào)(箭)；c)T1WI反相位較正相位病灶信號(hào)減低，提示病灶內(nèi)含脂質(zhì)(箭)；d)T2WI病灶呈高信號(hào)(箭)；e) 增強(qiáng)前抑脂T1WI病灶呈低信號(hào)(箭)；f) 釓塞酸二鈉增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶呈高強(qiáng)化(箭)；g) 門脈期病灶呈高信號(hào)(箭)；h)過(guò)渡期病灶呈等信號(hào)(箭)；i)肝膽特異期病灶為低信號(hào)(箭)。 圖4 微小HCC患者同一層面的MRI軸面圖像。a)病灶位于肝S8段， DWI呈等信號(hào)(箭)；b)T2WI上病灶呈低信號(hào)(箭)；c) 增強(qiáng)前抑脂T1WI病灶呈等信號(hào)(箭)；d) 釓塞酸二鈉增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶呈高強(qiáng)化(箭)；e) 門脈期病灶呈稍高信號(hào)(箭)；f)過(guò)渡期病灶呈等信號(hào)(箭)；g)肝膽特異期病灶為低信號(hào)(箭)。

討 論

1.釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI在微小肝癌診斷方面的優(yōu)勢(shì)

大多數(shù)HCC發(fā)生于慢性肝炎肝硬化背景下，經(jīng)歷了由再生結(jié)節(jié)、低度異型增生結(jié)節(jié)、高度異型增生結(jié)節(jié)到HCC的多步發(fā)展的癌變過(guò)程[5]。研究表明HCC越小，其微血管浸潤(rùn)的發(fā)生率越低，而微血管浸潤(rùn)與HCC的預(yù)后密切相關(guān)。因此，早期診斷和治療HCC對(duì)于降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率與提高患者的生存率至關(guān)重要。微小HCC患者血清甲胎蛋白的診斷敏感性往往不高，因此影像學(xué)檢查對(duì)于微小HCC的診斷顯得尤為重要。肝膽特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉的廣泛應(yīng)用，使得微小HCC的檢出率和確診率顯著提高[3,4]。一方面，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI可以提供類似Gd-DTPA的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像；另一方面，約有50%的釓塞酸二鈉經(jīng)肝竇面肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽8(Organic Anion Transporter 8，OATP8)吸收至肝細(xì)胞內(nèi)，再由膽道面上多重耐藥蛋白2排泄至膽系，靜脈注射釓塞酸二鈉后約20 min(即肝膽特異期)，功能正常的肝實(shí)質(zhì)最大程度地?cái)z取釓塞酸二鈉表現(xiàn)為高信號(hào)，而在肝硬化結(jié)節(jié)多步癌變過(guò)程中，肝細(xì)胞膜上的OATP8表達(dá)逐漸減少[6]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約有90%的微小HCC不攝取釓塞酸二鈉，肝膽特異期呈低信號(hào)改變，這與周圍可攝取釓塞酸二鈉的正常肝實(shí)質(zhì)或硬化結(jié)節(jié)的等、高信號(hào)形成鮮明對(duì)比，因此有利于微小HCC的檢出。本研究亦證實(shí)肝膽特異期與T1WI、動(dòng)脈期、門脈期及過(guò)渡期相比，對(duì)微小HCC的檢出率更高。

2.微小HCC的MR診斷

根據(jù)2018版肝臟影像學(xué)報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)[7]，動(dòng)脈期高強(qiáng)化、非周邊廓清和強(qiáng)化包膜為HCC的主要征象。Yu等[8]報(bào)道了72個(gè)小HCC(≤1 cm)中79%的病灶動(dòng)脈期呈富血供，50%的病灶有門脈期對(duì)比劑廓清。Choi等[9]報(bào)道50%的小HCC(<1 cm)符合典型的動(dòng)脈期強(qiáng)化伴門脈期對(duì)比劑廓清。本研究納入的125個(gè)微小HCC中，81.6%表現(xiàn)為動(dòng)脈期高強(qiáng)化，53.6%強(qiáng)化呈“快進(jìn)快出”，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。病理上，從肝硬化再生結(jié)節(jié)、增生結(jié)節(jié)逐步發(fā)展為HCC的過(guò)程中，病灶內(nèi)的孤行動(dòng)脈逐漸增多，動(dòng)脈供血隨之增加，而門靜脈供血逐步減少，因此典型的HCC動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為對(duì)比劑的“快進(jìn)快出”。本研究中另有近半數(shù)的微小HCC動(dòng)態(tài)強(qiáng)化表現(xiàn)不典型，20.0%呈“快進(jìn)慢出”，16.8%呈相對(duì)乏血供，9.6%呈持續(xù)強(qiáng)化，這可能是由于微小HCC發(fā)生的初始階段，門靜脈血供仍然存在，腫瘤供血?jiǎng)用}形成較少所致[10]。Cho等[11]認(rèn)為動(dòng)脈期乏血供、肝膽特異期為低信號(hào)的結(jié)節(jié)中，42.7%的結(jié)節(jié)在隨訪中轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)脈期富血供。Golfieri等[12]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合肝膽特異期低信號(hào)可以顯著提高動(dòng)脈期乏血供小HCC(≤2 cm)的診斷靈敏度。本研究中，雖然近半數(shù)微小HCC的強(qiáng)化方式不典型，但平掃T1WI上89.6%呈低信號(hào)，T2WI和DWI上92.8%呈高信號(hào)，97.6%肝膽特異期不攝取對(duì)比劑表現(xiàn)為低信號(hào)。因此對(duì)于強(qiáng)化不典型的微小病灶，結(jié)合其他MRI序列，尤其是肝膽特異期低信號(hào)這一特征，有助于HCC的診斷。

3.微小HCC的檢出

本組125個(gè)微小HCC中，DWI上116個(gè)(92.8%)病灶呈高信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)僅有67個(gè)(53.6%)病灶呈“快進(jìn)快出”強(qiáng)化，而動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合DWI序列檢出了116個(gè)(92.8%)微小HCC，較單純應(yīng)用“快進(jìn)快出”強(qiáng)化顯著提高了微小HCC的檢出率，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。DWI可以通過(guò)水分子擴(kuò)散情況來(lái)反映組織微觀結(jié)構(gòu)與功能變化，對(duì)于微小HCC的早期發(fā)現(xiàn)與診斷具有重要價(jià)值。本組肝膽特異期呈等或高信號(hào)的3個(gè)病灶中，DWI均呈高信號(hào)，這亦提示聯(lián)合DWI圖像可以提高微小HCC的顯示能力。本組另有9個(gè)(7.2%)病灶DWI呈等或低信號(hào)，這可能與HCC的分化程度及病灶內(nèi)含有脂質(zhì)成分有關(guān)；此時(shí)就需要聯(lián)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)及肝膽特異期來(lái)協(xié)助診斷。雖然本組病例中116個(gè)(92.8%)病灶T2WI呈高信號(hào)，但是T2WI采集時(shí)間較長(zhǎng)，極易受患者呼吸和運(yùn)動(dòng)偽影的影響，進(jìn)而降低了圖像質(zhì)量與診斷信心。本組病例中122個(gè)(97.6%)病灶肝膽特異期呈低信號(hào)，肝膽特異期聯(lián)合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化檢出124個(gè)(99.2%)微小HCC，這顯著高于DWI聯(lián)合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化對(duì)HCC的檢出率，因此聯(lián)合肝膽特異期更有利于微小HCC的檢出。

本研究存在以下局限性：一方面，本研究為回顧性研究，患者的選擇可能會(huì)存在偏倚；另一方面，本研究只包含微小HCC，未納入肝臟其他微小病變(包括再生結(jié)節(jié)、低級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)、高級(jí)別增生結(jié)節(jié)及其他良性病變等)進(jìn)行鑒別。

綜上所述，微小HCC 釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI表現(xiàn)各異，各序列上可表現(xiàn)為高信號(hào)、等信號(hào)或低信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)強(qiáng)化方式常常不典型，其肝膽特異期結(jié)合DWI有助于微小HCC的診斷。