臧守華 陳 軍 張玉坤 陳 青 徐 麗

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院麻醉科SICU，江蘇省蘇州市 215006，電子郵箱：shzang@suda.edu.cn)

膿毒癥是感染因素導致的機體反應失調(diào)，并導致器官功能障礙[1]。膿毒癥與其誘發(fā)的多器官功能障礙綜合征或多器官功能衰竭是目前重癥患者死亡的主要原因[2]。關(guān)于膿毒癥發(fā)生的病理生理機制目前尚不清楚，普遍認為內(nèi)毒素是機體引發(fā)膿毒癥級聯(lián)反應的重要因素。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖成分，在細菌死亡時釋放，當內(nèi)毒素大量入血后，通過激活巨噬細胞、中性粒細胞、補體系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)等啟動瀑布式級聯(lián)反應，引起膿毒血癥[3]；而級聯(lián)反應產(chǎn)生的白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子等作用于血管壁導致微循環(huán)障礙，形成內(nèi)毒素性休克，且內(nèi)毒素水平升高可顯著增加患者的死亡率[4]。因此，如何及時有效地清除患者體內(nèi)的內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)膿毒癥級聯(lián)反應是治療膿毒癥的重點和難點[5]。

血液凈化治療因具有快速、廣泛清除多種炎性介質(zhì)的作用，被認為是膿毒癥最佳的治療方案[6-7]。研究顯示，血液凈化治療影響膿毒癥患者預后的根本因素是濾器、透析器、灌流器的膜材料[8]。依據(jù)治療目的不同，選擇合適的膜材料和血液凈化模式，才能達到最佳的治療效果。本研究比較AN69-oXiris濾器與AN69-ST濾器在膿毒癥患者血液凈化治療中的應用效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年11月蘇州大學附屬第一醫(yī)院外科重癥監(jiān)護病房收治的22例膿毒癥患者的臨床資料。納入標準：年齡18～80歲，性別不限；根據(jù)國際膿毒癥和敗血癥性休克管理指南[9]診斷為膿毒癥，并進入重癥監(jiān)護病房接受相關(guān)治療。排除標準：正在接受化療或放療，或6周內(nèi)接受過化療或放療的癌癥患者；現(xiàn)在或既往患有自身免疫性疾病，包括重癥肌無力、格林巴利綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、硬皮病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、自體免疫性肝炎等；接受過器官移植或骨髓移植的患者； AIDS或活動性乙肝、丙肝患者；瀕死患者或預計存活時間<72 h的患者；對肝素過敏或伴有肝素誘發(fā)的Ⅱ型血小板減少癥的患者；妊娠或哺乳期患者；合并慢性腎臟病4期或5期，或需維持透析患者。22例患者中男性12例，女性10例，年齡29～80歲，中位年齡62歲。根據(jù)治療時采用的血液凈化濾器不同將患者分為ST組(n=12)和oXiris組(n=10)。ST組中，男性5例，女性7例，年齡29～78歲，中位年齡58歲；體質(zhì)指數(shù)21.3～31.4 kg/m2，中位體質(zhì)指數(shù)24.7 kg/m2；抗凝方式：肝素預沖抗凝6例，肝素全身抗凝2例，無抗凝4例；感染來源：腹腔9例，泌尿系統(tǒng)及其他3例；置管部位：股靜脈11例，頸內(nèi)靜脈1例；血液凈化治療時長25～86 h，中位治療時長42 h；血液凈化治療次數(shù)1～5次，中位次數(shù)3次。oXiris組中，男性5例，女性5例，年齡31～80歲，中位年齡59.5歲；體質(zhì)指數(shù)22.5～33.7 kg/m2，中位體質(zhì)指數(shù)25.4 kg/m2；抗凝方式：肝素預沖抗凝6例，肝素全身抗凝2例，無抗凝2例；感染來源：腹腔7例，泌尿系統(tǒng)及其他3例；置管部位：股靜脈9例，頸內(nèi)靜脈1例；血液凈化治療時長27～74 h，中位治療時長39.5 h；血液凈化治療次數(shù)1～4次，中位次數(shù)2次。兩組的上述臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)蘇州大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并獲得患者家屬的知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者血液凈化治療參考《血液凈化急診臨床應用專家共識》[10]進行，兩組患者血液凈化治療均采用連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過，并接受其他常規(guī)治療(包括液體復蘇、抗感染、臟器保護等)。ST組患者采用AN69-ST濾器，oXiris組患者采用AN69-oXiris濾器，均購自瑞典金寶公司；均采用瑞典金寶公司生產(chǎn)的Prismaflex血濾機濾過，血管通路選用股靜脈或頸內(nèi)靜脈置管。參數(shù)設置：血流速度200 mL/min，置換液為成品置換液4 L(成都青山利康藥業(yè)有限公司)，達成劑量約為30 mL/(kg·h)，采用前稀釋60%方法；每套濾器連續(xù)使用24 h后更換，根據(jù)患者血凝功能及出血風險選擇抗凝方法：中高危出血風險患者采用肝素預充抗凝方案，低危出血風險患者采用肝素全身抗凝方案[11]。肝素預沖抗凝方案為在血液凈化循環(huán)預沖液中按5 000 U/L加入肝素；肝素全身抗凝方案為體外血液凈化循環(huán)動脈端單次給予30 U/kg肝素，后續(xù)持續(xù)輸注5～10 U/(kg·h)，維持靜脈端活化部分凝血活酶時間在45～60 s，或正常值的1.5～2.0倍。

1.3 觀察指標 收集兩組患者治療前、血液凈化治療結(jié)束后即刻的急性生理學評分(Acute Physiology Score，APS)、急性生理學和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭評估(Sepsis-Related Organ Failure Assessment，SOFA)評分、心率、平均動脈壓、C反應蛋白、降鈣素原、乳酸及血管活性藥物依賴指數(shù)。其中APS評分越高表示器官損傷程度越嚴重，APACHEⅡ評分越高表示病情越嚴重，SOFA評分越高表示急性疾病嚴重程度越高。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)或M(P25，P75)表示，組間比較采用成組設計t檢驗或秩和檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后各臨床指標的比較 治療前，兩組患者各指標差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的心率、血管活性藥物依賴指數(shù)、降鈣素原、C反應蛋白、乳酸均較治療前下降，而平均動脈壓較治療前升高，且ST組心率、血管活性藥物依賴指數(shù)、乳酸值均高于oXiris組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后各指標的比較

組別n降鈣素原[M(P25,P75),pg/mL]治療前治療后z值P值C反應蛋白(x±s,mg/L)治療前治療后t值P值乳酸(x±s,mmol/L)治療前治療后t值P值ST組1219.1(9.5,32.4)8.3(4.6,11.4)-2.1940.028169.9±36.2112.0±24.34.600<0.0015.3±2.21.8±0.45.536<0.001oXiris組1021.6(11.1,81.5)6.7(4.6,23.8)-2.3440.019172.4±39.2107.7±18.54.725<0.0015.3±2.71.3±0.44.588<0.001 t/z值-0.990-0.198-0.1540.4640.0002.919P值 0.322 0.843 0.8790.6741.0000.009

2.2 兩組患者治療前后各項評分的比較 治療前，兩組患者的各項評分差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的各項評分均較治療前下降，且ST組的APS、APACHEⅡ 評分均高于oXiris組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后各項評分的比較(x±s,分)

3 討 論

膿毒癥導致的炎性反應往往是失控的，可造成細胞因子的表達過量及失衡，從而引起器官功能障礙甚至死亡[12-13]。血液凈化作為強有力的輔助治療措施，其能夠清除過度表達的炎性及抗炎介質(zhì)，從而調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮功能[14]。在過去的幾十年，眾多的血液凈化技術(shù)被開發(fā)應用，如高容量血液濾過、多黏菌素B吸附柱血液凈化和細胞因子吸附柱血液凈化。但高容量血液濾過與標準的連續(xù)性血液濾過相比并無優(yōu)勢[15]；多黏菌素B吸附柱和細胞因子吸附柱血液凈化分別用于清除內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)，但二者均不能進行腎臟支持治療，而膿毒癥休克的患者通常伴有急性腎功能不全[16]。因此，需要一種既能有效地清除內(nèi)毒素和炎性介質(zhì)，又能行腎替代治療的血液凈化濾器膜材。

AN69膜是血液凈化治療中最常用的合成膜。為保證透析患者的安全，工程師們在AN69膜的基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化開發(fā)出AN69-ST膜和AN69-oXiris膜。AN69-ST膜可減少對大分子蛋白的吸附，又對低、中分子蛋白的吸附?jīng)]有影響，其用于出血高風險患者時，能夠減少抗凝需求。與AN69-ST膜相比，AN69-oXiris膜含有3倍的聚乙烯亞胺表面涂層，在保持AN69-ST膜的吸附特性時還能通過離子鍵吸附表面為負電荷的內(nèi)毒素[17]。本研究對比AN69-ST濾器及AN69-oXiris濾器在膿毒癥患者中的應用效果，結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組患者的血管活性藥物依賴指數(shù)、心率均明顯下降，平均動脈壓明顯升高(均P<0.05)，說明采用AN69-ST濾器及AN69-oXiris濾器進行血液凈化均可改善膿毒癥患者的血流動力學。但oXiris組患者治療后的心率及血管活性藥物依賴指數(shù)較ST組下降更為明顯(均P<0.05)，提示AN69-oXiris濾器改善膿毒癥患者血流動力學的效果更顯著，這可能與AN69-oXiris濾器可更有效地清除過度表達的細胞因子[17]，減輕其對心肌功能、一氧化氮和其他介質(zhì)的影響有關(guān)[18]。一項關(guān)于膿毒性休克患者的回顧性研究結(jié)果也顯示，應用AN69-oXiris濾器進行血液凈化能夠改善患者的血流動力學狀態(tài)及預后[19]，與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者的乳酸水平均較治療前降低，且oXiris組降低更明顯(均P<0.05)，這可能也與血流動力學好轉(zhuǎn)后末梢循環(huán)灌注改善有關(guān)。

C反應蛋白及降鈣素原作為傳統(tǒng)的炎癥標記物，在膿毒癥和感染患者血清中的表達水平明顯升高，且升高程度可以反映膿毒癥的嚴重程度及預后[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的C反應蛋白及降鈣素原均較治療前降低(均P<0.05)，但治療前及治療后兩組患者的C反應蛋白及降鈣素原差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。這可能與下列原因有關(guān)[21-22]： C反應蛋白為低分子物質(zhì)，可通過連續(xù)性血液凈化的任何模式清除，降鈣素原則上可通過對流清除；AN69-ST濾器及AN69-oXiris濾器膜材料吸附了部分C反應蛋白及降鈣素原；血液凈化清除部分炎性介質(zhì)，導致患者炎癥反應得以緩解，從而使C反應蛋白及降鈣素原生成減少。

本研究入組的膿毒癥患者在血液凈化前已采取了相應的治療手段，包括手術(shù)清除感染原、早期足量應用合適抗生素以及早期液體復蘇，但在行血液凈化前患者仍表現(xiàn)為嚴重的炎性反應并出現(xiàn)器官功能受損(急性腎功能不全、凝血功能異常、急性肺損傷等)。因此，我們收集了兩組患者的APACHEⅡ、APS及SOFA評分，以評價膿毒癥采用AN69-oXiris濾器及AN69-ST濾器進行血液凈化對患者整體情況及器官功能的改善情況。結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的上述各項評分差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的上述各項評分均較治療前下降，(均P<0.05)。這可能與血液凈化清除炎性介質(zhì)后，避免了器官功能的進一步損害，從而改善患者血流動力學、呼吸功能及乳酸代謝有關(guān)[23]。治療后，oXiris組的APS及APACHEⅡ評分下降更為明顯(均P<0.05)，推測與AN69-oXiris濾器吸附內(nèi)毒素及清除炎性介質(zhì)的效率更高有關(guān)[17]。

綜上所述，采用AN69-ST濾器及AN69-oXiris濾器治療膿毒癥均可改善患者的血流動力學、炎癥水平及臨床癥狀，但是AN69-oXiris濾器在改善心率、血管活性藥物依賴指數(shù)及APS、APACHEⅡ評分等方面的效果可能優(yōu)于AN69-ST濾器。