陳 鋒 蘇 嫻 陳 惠 王月賓 梁秋萍 吳 迪 嚴(yán)方濤 李 群

[四川省成都市第三人民醫(yī)院1 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(成都市呼吸健康研究所)，2 耳鼻喉科，成都市 610031，電子郵箱：chenfeng7319@163.com]

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指睡眠時上氣道部分或全部阻塞引起的呼吸暫停或低通氣現(xiàn)象，主要癥狀有白天嗜睡、夜間覺醒，常伴有高碳酸血癥及間歇性低氧血癥[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，OSAS可導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment，CI)，對患者記憶力、注意力、語言能力、信息處理能力及執(zhí)行能力等造成不同程度的影響[2-3]。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)在睡眠、覺醒中有重要的調(diào)控作用，有研究顯示，腦內(nèi)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平與其在血漿中水平有密切關(guān)系，可通過檢測血漿中GABA水平反映其在腦組織中水平的變化[4]。內(nèi)皮素1是重要的血管活性物質(zhì)，在收縮氣管、支氣管及增殖血管平滑肌方面有強大作用，有學(xué)者認(rèn)為其水平的升高與CI有關(guān)[5-6]。目前，關(guān)于OSAS患者血漿GABA、內(nèi)皮素1水平與CI關(guān)系的研究較少。本研究通過檢測OSAS患者血漿GABA、內(nèi)皮素1水平，探討兩者與OSAS患者發(fā)生CI的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2019年9月本院收治的116例OSAS患者作為研究對象。根據(jù)是否發(fā)生CI，將OSAS患者分為有CI組和無CI組，各58例。其中CI組男性37例、女性21例，年齡22～58(42.73±11.22)歲，體質(zhì)指數(shù)16～27 (21.52±6.53)kg/m2；無CI組男性37例、女性21例，年齡21～57(40.52±10.56)歲，體質(zhì)指數(shù)16～27(22.63±6.24)kg/m2。OSAS的診斷符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；CI的診斷符合《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查確診為OSAS者；(2)年齡在21～60歲之間；(3)臨床資料完整；(4)依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等嚴(yán)重肺部疾病者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并心腦血管疾病者；(4)近期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗心律失常等影響心肺功能類藥物者；(5)CI病情嚴(yán)重不能配合治療者。同時選取60例同期在我院體檢的健康者作為對照組，其中男性35例、女性25例，年齡21～59 (40.12±9.87)歲，體質(zhì)指數(shù)17～28(22.13±6.58)kg/m2。3組研究對象的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，并取得所有受試者知情同意并簽字，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》。

1.2 研究方法

1.2.1 樣品采集及保存：采集研究對象空腹肘靜脈血5 mL置于抗凝管中(OSAS患者在確診次日采集，健康體檢者在體檢時采集)，4℃、2 000 r/min離心10 min，提取血漿，置于-80℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 血漿GABA、內(nèi)皮素1水平的檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測各組研究對象血漿中的GABA、內(nèi)皮素1水平，檢測步驟嚴(yán)格按試劑盒操作說明書進(jìn)行操作。其中人GABA酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(貨號：69-98609)、人內(nèi)皮素1 酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(貨號：69-80220)均購自武漢默沙克生物科技有限公司；MODEL 550型酶標(biāo)儀購自美國Bio-Rad公司。

1.2.3 認(rèn)知功能評估：(1)采用簡易精神狀況評定(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表[9]對OSAS患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估。MMSE量表總分為30分，低于24分為異常，評分越低患者的CI越嚴(yán)重。(2)采用蒙特利爾認(rèn)知功能評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA) 量表[10]對OSAS患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估，內(nèi)容包括視空間、記憶力、執(zhí)行功能、語言功能、命名、注意與計算、抽象思維、定向力等8個認(rèn)知領(lǐng)域的11個檢查項目，總分30分，低于26分為存在CI。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗或t′檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；采用Pearson法分析血漿GABA、內(nèi)皮素1水平與MMSE評分及MoCA評分相關(guān)性；采用Logistic回歸分析影響OSAS患者發(fā)生CI的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組研究對象血漿中GABA、內(nèi)皮素1水平的比較 對照組、無CI組、有CI組血漿中的GABA水平依次降低，內(nèi)皮素1水平依次升高(均P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象血漿GABA、 內(nèi)皮素1水平的比較(x±s)

2.2 兩組OSAS患者M(jìn)MSE評分和MoCA評分的比較 有CI組OSAS患者的MMSE評分和MoCA評分均低于無CI組OSAS患者(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組OSAS患者M(jìn)MSE評分 和MoCA評分的比較(x±s，分)

2.3 有CI組OSAS患者血漿GABA、內(nèi)皮素1水平與MMSE評分、MoCA評分的相關(guān)性分析 有CI組OSAS患者血漿GABA水平與MMSE評分、MoCA評分均呈正相關(guān)，血漿內(nèi)皮素1水平與MMSE評分、MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。見表3。

表3 有CI組OSAS患者血漿GABA、內(nèi)皮素1水平 與MMSE評分、MoCA評分的相關(guān)性

2.4 影響OSAS患者發(fā)生CI的多因素Logistic回歸分析 以O(shè)SAS患者是否發(fā)生CI為因變量(否=0，是=1)，以MMSE評分、MoCA評分、血漿GABA水平、血漿內(nèi)皮素1水平為自變量(自變量均為連續(xù)變量)，納入Logistic回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，低MMSE評分、低MoCA評分、低血漿GABA水平、高血漿內(nèi)皮素1水平是影響OSAS患者發(fā)生CI的危險因素(均P<0.05)。見表4。

表4 影響OSAS患者發(fā)生CI的多因素回歸分析

3 討 論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，OSAS的發(fā)病率逐年升高，男性重度OSAS的發(fā)病率約為49.7%，女性的發(fā)病率約為23.4%[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，OSAS導(dǎo)致的CI發(fā)生率高達(dá)32%～100%，但具體機(jī)制尚不明確，部分學(xué)者認(rèn)為OSAS會導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、慢性間歇低氧等的發(fā)生進(jìn)而引起CI[12]。

GABA是重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦中與褪黑素、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)相互影響，緊密聯(lián)系，共同調(diào)節(jié)睡眠-覺醒行為[13]。相關(guān)研究證實，攝入適量外源性GABA有助于改善睡眠狀態(tài)[14]。吳曉倩等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可導(dǎo)致發(fā)育期大鼠遠(yuǎn)期CI組雄性SD大鼠海馬組織中的谷氨酸、GABA水平升高。申雅戀等[16]研究表明，帕金森病伴中樞性疼痛患者的神經(jīng)元GABA水平異常下調(diào)與睡眠障礙、焦慮、抑郁發(fā)生有關(guān)。王日華等[17]研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者夜間外周血GABA、褪黑素水平低于健康人群。本研究結(jié)果顯示，對照組、無CI組、有CI組血漿中的GABA水平依次降低(均P<0.05)，提示有CI的OSAS患者血漿GABA呈現(xiàn)低表達(dá)水平，與上述王日華等[17]的研究結(jié)果相似。另外，劉屹等[18]研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病伴輕度CI患者外周血GABA水平低于帕金森病無CI組患者和健康者，與帕金森病無CI患者相比，帕金森病伴輕度CI患者的MMSE評分、MoCA評分均降低。本研究結(jié)果顯示，有CI組OSAS患者的MMSE評分及MoCA評分均低于無CI組(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似，提示有CI 的OSAS患者的記憶力、定向力、執(zhí)行功能、抽象思維等能力明顯降低。

機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時可生成大量內(nèi)皮素1，內(nèi)皮素1水平升高可引起細(xì)胞凋亡，也可加重炎癥反應(yīng)，從而加重腦損傷[19-20]。戈艷蕾等[21]研究發(fā)現(xiàn)，有CI者的血漿ET-l水平高于無CI的健康者。朱曉穎等[5]研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病伴CI患者的血清內(nèi)皮素1水平高于慢性阻塞性肺疾病認(rèn)知功能正常者。孫建英等[22]研究表明，內(nèi)皮素1 水平升高是老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙的影響因素。董彬等[23]研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血患者的血漿內(nèi)皮素1水平高于單純高血壓性腦出血患者，且MMSE總分及洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表總分均低于單純高血壓性腦出血患者。本研究結(jié)果顯示，對照組、無CI組、有CI組的血漿內(nèi)皮素1水平依次升高(均P<0.05)，提示血漿內(nèi)皮素1水平與OSAS患者發(fā)生CI有關(guān)，可為評估OSAS患者是否發(fā)生CI提供一定的臨床價值。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，有CI組OSAS患者血漿GABA水平與MMSE評分、MoCA評分均呈正相關(guān)，血漿內(nèi)皮素1水平與MMSE評分、MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)，且低MMSE評分、低MoCA評分、低血漿GABA水平、高血漿內(nèi)皮素1水平是OSAS患者發(fā)生CI的獨立危險因素(均P<0.05)，提示血漿GABA、內(nèi)皮素1水平可在一定程度上反映OSAS患者發(fā)生CI的情況，血漿GABA水平越低、內(nèi)皮素1水平越高，OSAS患者發(fā)生CI的危險性越高。

綜上所述，OSAS患者血漿中GABA呈低表達(dá)，內(nèi)皮素1呈高表達(dá)，二者均與OSAS患者發(fā)生CI密切相關(guān)，可能參與OSAS患者CI的發(fā)生和發(fā)展，但其具體作用機(jī)制尚不明確，今后還有待進(jìn)一步深入研究。