龐兆烽 徐武華 吳婉霞 朱冬林 陳海山 周惠儀

1.廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院）康復(fù)科，廣東廣州 510220；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東廣州 510000

腦卒中是臨床常見的急性腦血管病，有并發(fā)癥多、高致死率等特點(diǎn)，而卒中患者中約30%會(huì)表現(xiàn)出心境障礙性疾病，其中較為常見的并發(fā)癥為腦卒中后抑郁癥（PSD）[1]。PSD 是一類情感障礙性疾病，患者常表現(xiàn)為興趣缺乏、抑郁、焦慮及睡眠質(zhì)量低下等，嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能康復(fù)及日常生活[2]。流行病學(xué)顯示，PSD發(fā)生率在我國為18.7%～37.7%，且逐漸上升[3]。目前，該病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜且尚不明確，故臨床治療較為困難?，F(xiàn)階段，西醫(yī)常采用艾司西酞普蘭、鹽酸舍曲林片等藥物治療，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)較多，影響患者預(yù)后。隨著中醫(yī)的發(fā)展，中醫(yī)藥在治療PSD 疾病存在一定的優(yōu)勢，江永美等[4]研究表明，對老年女性PSD患者采用柴胡舒肝丸輔助艾司西肽普蘭臨床效果較好。而有研究顯示[5]，5-羥色胺（5-HT）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）參與了PSD 的發(fā)生、發(fā)展過程，其水平變化可用于臨床評估PSD 患者的治療效果和病情進(jìn)展。甜夢膠囊源自于明代《奇效良方》之“枸杞丸”，該方主要由黃芪、刺五加、黃精、黨參、山藥等中藥組成，具有安神健腦、益氣補(bǔ)腎、養(yǎng)心疏肝之效[6]。故本研究從中西醫(yī)結(jié)合角度出發(fā)，探討其對PSD 患者的臨床效果，并分析其對血清5-HT 及BDNF 的影響，以期為該病的治療尋找更佳治療方案?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1～11 月廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的PSD 患者95 例，將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（47 例）和研究組（48 例），兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議中有關(guān)腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中郁證之肝郁氣滯證；④漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分[10]＞7 分；⑤患者或家屬知情且簽署同意書；⑥能夠配合完成各量表調(diào)查評估和隨訪；⑦臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神障礙；②伴有肝、腎損害等其他疾?。虎郯橛袊?yán)重失語、意識及認(rèn)知障礙；④依從性差；⑤中途退出本研究；⑥對本研究所用藥物過敏；⑦血管性癡呆、嚴(yán)重失語；⑧使用精神、鎮(zhèn)靜藥物時(shí)間較長。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均給予活血化瘀、降脂、降壓等常規(guī)藥物治療，其中對照組早餐后口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：50 mg/片，生產(chǎn)批號：20170816），首次25 mg/次，1 次/d，并于第3 日增加至50 mg/次，1 次/d，療程3 個(gè)月。研究組在對照組的基礎(chǔ)上口服甜夢膠囊[榮昌制藥（淄博）有限公司，規(guī)格：每粒裝0.4 g（相當(dāng)于飲片2.18 g），生產(chǎn)批號：20180106]治療，3 粒/次，2 次/d，早晚餐后1 h 服用，療程3 個(gè)月。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定采用HAMD 量表減分率進(jìn)行評定[10]，HAMD 減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%，療效共分為痊愈、顯效、有效及無效。HAMD減分率≥75%，患者精神障礙癥狀完全消失為痊愈；50%≤HAMD 減分率＜75%，精神障礙癥狀基本消失為顯效；25%≤HAMD 減分率＜50%，精神障礙有所好轉(zhuǎn)為有效；HAMD 減分率＜25%，精神障礙癥狀無變化或惡化為無效。痊愈+顯效+有效=總有效。

1.4 觀察指標(biāo)

①血清5-HT、BDNF 的檢測。于治療前后采集患者10 ml 空腹靜脈血，均分為A 管、B 管，A 管采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以800 r/min 低轉(zhuǎn)速離心5 min，半徑12 cm，取上清保存于-80℃冰箱中備用，采用XE-2100 型（Sysmex 公司）熒光分光光度計(jì)檢測儀測定5-HT 水平，試劑盒購自武漢博士康生物工程有限公司購買，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。B 管經(jīng)EDTA 抗凝后，以3000 r/min 高速離心10 min，半徑12 cm，取上清保存于-80℃冰箱中備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定BDNF 水平，試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司，并嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行操作。②抑郁焦慮狀況及睡眠質(zhì)量比較。于治療前后采用HAMD評分評價(jià)患者抑郁狀況，該量表共分為17 個(gè)條目，每個(gè)條目采用0～4 分的5 級評分法，若總分＜7 分則無抑郁狀況，分值越高則抑郁狀況愈嚴(yán)重；于治療前后采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分[11]評價(jià)患者焦慮狀況，該量表共分為14 個(gè)條目，每個(gè)條目采用0～4 分的5 級評分法，若總分＜7 分則無焦慮癥狀，分值越高則焦慮癥狀愈嚴(yán)重；于治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分[12]評價(jià)睡眠質(zhì)量，該量表共分為18 個(gè)條目，并分成7 個(gè)成分，采用0～3等級計(jì)分評定每個(gè)成分，若總分＜7 分則無睡眠障礙，分值愈高，則睡眠障礙愈重。③記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t 檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后研究組臨床總有效率高于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組治療前后血清5-HT、BDNF 水平比較

治療前兩組5-HT、BDNF 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組5-HT、BDNF 水平均較治療前升高，且研究組高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清5-HT、BDNF 水平比較（mg/mL，）

表3 兩組治療前后血清5-HT、BDNF 水平比較（mg/mL，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。5-HT：5-羥色胺；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

2.3 兩組治療前后抑郁焦慮狀況及睡眠質(zhì)量比較

治療前兩組抑郁焦慮狀況及睡眠質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組HAMD、HAMA及PSQI 評分均較治療前降低，且研究組低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，中途無病例退出，且出現(xiàn)的嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)癥狀均較輕微，經(jīng)對癥處理癥狀均可消失，不影響本研究結(jié)果。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表5。

表4 兩組治療前后抑郁焦慮狀況及睡眠質(zhì)量比較（分，）

表4 兩組治療前后抑郁焦慮狀況及睡眠質(zhì)量比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。HAMD：漢密爾頓抑郁量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表

表5 兩組不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

PSD 的發(fā)生、發(fā)展與神經(jīng)功能缺損程度、年齡、性別、卒中次數(shù)等因素相關(guān)，同時(shí)教育程度、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等也與其密切聯(lián)系。研究認(rèn)為[13]，其生物學(xué)機(jī)制為腦卒中后導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧而壞死，從而出現(xiàn)代謝紊亂，且解剖上可能導(dǎo)致參與情感調(diào)節(jié)的5-HT、去甲腎上腺素能等相關(guān)結(jié)構(gòu)，如胼胝體、丘腦下部和基底節(jié)等發(fā)生病理改變，致使5-HT 水平、去甲腎上腺素能下降，產(chǎn)生抑郁。臨床上西醫(yī)常使用抗抑郁藥如三環(huán)類抗抑郁劑等治療，但長期服藥易產(chǎn)生不良反應(yīng)。鹽酸舍曲林片為5-HT 能藥物，屬于第三代血清素?cái)z取抑制劑，具有改善焦慮障礙、精神分裂癥、軀體形式不適等作用，不良反應(yīng)較輕微[14]。中醫(yī)認(rèn)為，腦卒中的基本病機(jī)為風(fēng)陽上攻、邪中經(jīng)絡(luò)于腦導(dǎo)致血溢脈外或腦脈痹阻，并與痰濕盛、虛損、內(nèi)傷、飲食不節(jié)和情志過極等有關(guān)，其中PSD 為“因病而郁”，歸屬范疇為“郁證”“中風(fēng)”，臨床治則以疏肝理氣、調(diào)暢氣機(jī)、益氣補(bǔ)腎為主[15]。李兆生[16]研究表明甜夢膠囊與帕羅西汀聯(lián)用對女性更年期廣泛性焦慮障礙有較好的治療效果，路煜[17]研究表明甜夢膠囊治療PSD 亦有顯著效果，故本研究就此展開探討。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率較對照組高，提示甜夢膠囊聯(lián)合鹽酸舍曲林片治療PSD 患者效果確切。甜夢膠囊中黃芪益氣固表、補(bǔ)氣養(yǎng)血，具有提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性、保護(hù)腦細(xì)胞及提高免疫力作用；刺五加補(bǔ)肝腎、通脈活血、強(qiáng)筋骨，具有抗疲勞、調(diào)節(jié)腦功能、防止血凝、增加抵抗能力及免疫力等作用；黃精潤肺滋腎、補(bǔ)脾益氣，具有擴(kuò)張心腦血管、防止動(dòng)脈硬化作用；茯苓、澤瀉、山藥具有益氣補(bǔ)腎、安神健腦、和胃健脾、調(diào)節(jié)免疫及抗衰老等作用；黨參益胃健脾、養(yǎng)血生津；枸杞益精補(bǔ)腎、安神補(bǔ)血、養(yǎng)肝明目；熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓；諸藥合用，發(fā)揮安神健腦、益氣補(bǔ)腎及養(yǎng)心疏肝之效用[18]。鹽酸舍曲林片可提高自主神經(jīng)功能穩(wěn)定性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗血小板聚集，減輕PSD 的臨床癥狀，二者聯(lián)用協(xié)同作用增強(qiáng)，臨床癥狀明顯改善。研究表明[19]，5-HT 在腦區(qū)各部位分布，在早發(fā)性抑郁發(fā)病機(jī)制中是極其重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)；BDNF 存在于大腦皮層、海馬等部位，發(fā)揮營養(yǎng)和保護(hù)海馬等區(qū)域作用，可使受損神經(jīng)元的分化和再生加快，促進(jìn)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，加快神經(jīng)元再生。而本研究顯示，治療后研究組5-HT、BDNF 水平較對照組高，提示聯(lián)合用藥能明顯改善患者5-HT、BDNF 水平，保護(hù)患者腦神經(jīng)功能。分析原因可能是，甜夢膠囊中藥物作用于垂體和下丘腦，進(jìn)而使腎上腺軸、胸腺軸及性腺軸等受到影響，從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT、BDNF 水平[20-21]；加之鹽酸舍曲林片可選擇性抑制神經(jīng)元突觸前膜5-HT 泵的再攝取，使突觸間隙5-HT 含量升高；經(jīng)聯(lián)合用藥最終保護(hù)腦組織，促進(jìn)患者恢復(fù)。本研究顯示，治療后研究組HAMD、HAMA 及PSQI 評分均較對照組低，患者的抑郁、焦慮及睡眠質(zhì)量明顯改善，提示甜夢膠囊中藥物枸杞可調(diào)節(jié)腦腎功能、滋肝益血，改善腦部血流供應(yīng)；刺五加鎮(zhèn)靜中樞神經(jīng)，改善焦慮抑郁癥狀；黨參脂溶性皂苷可延長睡眠時(shí)間，抑制焦慮癥狀，提高睡眠質(zhì)量；熟地黃煎液可減少自發(fā)性活動(dòng)，延長睡眠時(shí)間；黃芪生物堿等有效成分可興奮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫力，保護(hù)腦細(xì)胞功能，降低血壓，改善焦慮[20]。甜夢膠囊中多種中藥綜合作用，提高患者睡眠質(zhì)量，改善抑郁焦慮癥狀。同時(shí)鹽酸舍曲林片作為5-HT 能藥物，可強(qiáng)化5-HT 系統(tǒng)功能，發(fā)揮抗抑郁作用。另兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，說明經(jīng)聯(lián)合用藥不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用較為安全，但本研究樣本量較少，未考察患者遠(yuǎn)期療效，后期將增加樣本量以作深入研究。

綜上所述，甜夢膠囊聯(lián)合鹽酸舍曲林片治療PSD患者效果確切，可改善抑郁焦慮狀況，提高血清BDNF、5-HT 水平以改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，安全性較佳，可為臨床治療提供參考。