劉自兵

（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 318000）

1 藥物合成后處理的概念和重要性

1.1 藥物合成后處理的概念

藥物合成后處理是指在藥物合成以后，根據(jù)合成藥物的物理、化學(xué)性質(zhì)的不同，采取科學(xué)、有效的方法來進行處理提煉，將藥物在反應(yīng)后的混合物或粗產(chǎn)品中提取出來[1]。需要進行藥品合成后處理的主要原因，就是藥物合成反應(yīng)過程中可能產(chǎn)生多種不同的產(chǎn)物或者存在一些其他副反應(yīng)，生成一些影響藥品純度和性能的雜質(zhì)，而這些產(chǎn)品的物理或化學(xué)特性各不相同，可以通過在萃取、干燥等多種處理手段中選擇科學(xué)、合適的手段進行處理，將需要的物品從多種副產(chǎn)物中取出來，達到提純的目的。最常用的藥物合成后處理方法是在淬滅處理以后的混合物中加入酸堿溶劑或者水，再加入乙醚、乙醇等作為溶劑對藥物進行萃取，然后用飽和氯化鈉將剩余的水進行脫水處理，再經(jīng)過沉淀、過濾后獲得粗品。

1.2 藥物合成后處理的重要性

這個過程中萃取、過濾等過程都會對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，且藥物合成處理過程與合成反應(yīng)相比，往往需要更長的時間、更多的容器和設(shè)備工藝步驟來完成，進行后處理工作的人員工作時間和勞動量要大于合成反應(yīng)工段人員。因此必須要重視合成后處理過程，通過技術(shù)手段的提升，方法方式的合理選擇操作來達到提升醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量及回收率。與此同時，還可以通過回收過程分離出其他物質(zhì)作為副產(chǎn)品外賣，提升生產(chǎn)過程價值，提升企業(yè)的經(jīng)濟效益。但是后處理過程不佳，就可能造成產(chǎn)品回收不徹底、質(zhì)量受影響，同時增加“廢水、廢氣、廢物”等三廢的數(shù)量，造成經(jīng)濟損失，造成浪費的同時給環(huán)境帶來一定的壓力[2]。

2 藥物合成后處理過程中需要的專業(yè)知識

2.1 掌握反應(yīng)過程中相關(guān)物質(zhì)的溶解性

后處理過程中會用到萃取、過濾等多種技術(shù)方法來達到去除雜質(zhì)、分離產(chǎn)品的作用。例如，利用不同物質(zhì)的溶解度的不同來區(qū)分提純物質(zhì)。所以不同化合物的溶解度是相關(guān)人員必須掌握的基礎(chǔ)知識。但是實際應(yīng)用過程中使用的溶質(zhì)是多樣的，最常見的溶解質(zhì)是水、醇類、乙醚等，因此相關(guān)人員要掌握的最基本溶解度知識就是水溶性。根據(jù)藥物反應(yīng)后混合物中不同物質(zhì)的水溶性或者其他溶解性的不同，選用合適的溶劑來達到分離物質(zhì)的目的。

2.2 掌握相關(guān)物質(zhì)的物理特性

要掌握反應(yīng)后混合物里面物質(zhì)的密度和熔沸點。因為后處理過程中的萃取、洗滌、蒸餾等過程跟物質(zhì)的密度、熔沸點等有很大的關(guān)系。用飽和溶液對不同密度、不融合的物質(zhì)進行洗滌時，密度相對低的物質(zhì)可能會處于洗滌時的上層，便于分離。而蒸餾過程中因為物質(zhì)的熔沸點不同，給混合物不同溫度的熱量，混合物中對應(yīng)熔沸點的產(chǎn)品會轉(zhuǎn)變成液體或者氣體與混合物中的其他物質(zhì)分離開來，利用蒸餾等方式將其分離出來。與此同時，掌握熔沸點、密度不僅是后處理環(huán)節(jié)中步驟選擇的依據(jù)，還是后處理工作中儀器選用的依據(jù)，了解物質(zhì)的不同密度和熔沸點，可以幫助相關(guān)人員提前準(zhǔn)備好相應(yīng)的操作設(shè)備設(shè)施，使后處理過程準(zhǔn)備工作更充分，后處理工作開展得更順利。

2.3 掌握相關(guān)物質(zhì)的酸堿性

反應(yīng)產(chǎn)生的混合物中經(jīng)常會存在一些含有酸堿性基團的物質(zhì)，這些酸堿性基團在離子和游離狀態(tài)時，這些物質(zhì)的溶解性會出現(xiàn)很大的不同。因為酸與堿性化合物、堿與酸性化合物結(jié)合都能生成鹽。而鹽又具有很強的水溶性，與原物質(zhì)相比水溶性大大增加。同時成鹽以后，在有機溶劑中的溶解度低。因此掌握這些特性，可以在后期處理中利用這些特性，選擇合適的方法進行處理。例如常見的堿性基團氨基，氨基遇酸能形成銨鹽，可以利用這一性質(zhì)進行分離。

3 藥物合成后處理的常用方法

后處理過程就是利用藥物合成后混合物中物質(zhì)的不同特性來進行物質(zhì)提純分離的。常見的后處理操作方法包括萃取、蒸餾、干燥、重結(jié)晶、過濾、升華等。其中過濾又分為常壓過濾和減壓過濾，蒸餾又分為常壓蒸餾、減壓蒸餾等。要想達到提純目的，必須掌握相應(yīng)的技巧和要點，做到準(zhǔn)確規(guī)范選擇和操作。

3.1 萃取法

萃取法就是將某種化合物轉(zhuǎn)移到另一種溶劑中，這期間是利用了各種物質(zhì)間溶解度差異。因為不同的物質(zhì)在不同的溶劑里面的溶解度不同，混合物中有的可能在水中溶解度大，有的可能在乙醚中溶解度大，同時有兩種溶劑時，相應(yīng)的物質(zhì)會選擇融入溶解度更大的溶劑中，從而實現(xiàn)化合物從一種溶劑向另一種溶劑的轉(zhuǎn)移，進而達到分離提純的目的。萃取法是一種常見的操作方法，通常在藥物合成反應(yīng)以后便可以使用，且使用過程中往往不能一次完成，可能需要進行數(shù)次萃取過程才能達到目的。

3.2 蒸餾法

蒸餾法也是一種常用的后處理方法。蒸餾的原理就是利用不同化合物之間的沸點差異。因為反應(yīng)液中多種混合物具有不同的沸點，因此可以將反應(yīng)液放置到特定的容器中，給容器進行加熱，加熱到不同的溫度，對應(yīng)沸點的物質(zhì)會出現(xiàn)蒸發(fā)現(xiàn)象，變成氣體后伴隨著蒸餾管路流出，最后在管路中冷凝成為液體，再回收至回收容器中，實現(xiàn)易揮發(fā)化合物和不易揮發(fā)物的分離。但是使用這種方法對于沸點差異較小的物質(zhì)效果不是很明顯，因此適宜用到沸點相差較大的混合物分離過程中。同時蒸餾過程中涉及加熱過程，必須做好容器選擇，在進行加熱時做好充分的考慮，避免不必要的事故發(fā)生。且涉及物質(zhì)冷凝和回收過程，各項工藝步驟的連接要做好，防止出現(xiàn)漏灑或者管道過短不易冷凝的問題或者管道過長不易回收的問題。

3.3 結(jié)晶法

結(jié)晶就是溶質(zhì)以晶體狀態(tài)在溶液中析出的過程，析出的晶體就是要回收提純的物質(zhì)。結(jié)晶法的具體操作包括降溫法、鹽析法及蒸發(fā)法等。其中降溫法就是利用溶質(zhì)在不同溫度時的溶解度的差異性。一般而言，溫度高時溶質(zhì)的溶解度較高，可以將溶質(zhì)放置到溶劑中，使其達到飽和。待飽和溶液泠卻后，由于溫度降低，物質(zhì)溶解度降低，就會在飽和溶液中以結(jié)晶的形式析出。結(jié)晶法使用的關(guān)鍵是掌握對結(jié)晶效果的影響因素，并了解這些因素的變化對結(jié)晶效果的影響，再根據(jù)需要對這些因素參數(shù)進行調(diào)節(jié)，以獲得最佳的結(jié)晶處理效果。一般而言，結(jié)晶法運用過程中，不同的攪拌速率、蒸發(fā)速度、冷卻速度以及溶劑添加速度都會影響藥物合成后的結(jié)晶處理效果。所以在應(yīng)用結(jié)晶法時，要控制好溶劑及其添加速度、蒸發(fā)速度、攪拌速度、冷卻速度等因素，提升結(jié)晶處理效果。

3.4 過濾法

過濾法的使用原理也是不同物質(zhì)的溶解性不同，就是將反應(yīng)后的混合物加入到某一種溶劑中，利用不同物質(zhì)溶解度的不同，將不溶于該溶劑的固態(tài)物質(zhì)分離出來。這種方法操作較為簡單、方便，但是在具體執(zhí)行過程中一定要注意操作方法和分離物品的處理。因為需要提純的物質(zhì)可能是不溶于溶劑的固態(tài)物質(zhì)，也可能是溶于該溶劑的溶液。同時對于獲得的固態(tài)物質(zhì)或者溶液都屬于粗品，并不是完全純凈的，需要經(jīng)過進一步的洗滌、濾干等過程，降低物質(zhì)中殘留的雜質(zhì)，提升產(chǎn)品純度。

3.5 干燥法

干燥法是利用熱能去除固體物料中的濕分的一種后處理操作方法。這個原理跟蒸餾相似，利用加熱等方式供給反應(yīng)后的混合物料熱能，使物料中的水分氣化，并利用惰性氣體將生成的蒸汽帶走，保證藥品質(zhì)量。常見的干燥方法有冷凍干燥和真空干燥兩種，具體方法的選擇還需要根據(jù)不同的化合物組成來選擇。冷凍干燥法較常應(yīng)用于熱敏度化合物后處理過程中。

4 結(jié)語

藥物合成后處理效果將直接影響藥物的質(zhì)量及企業(yè)的經(jīng)濟效益，對企業(yè)而言具有重要意義。因此作為企業(yè)必須認識到藥物合成后處理的重要性，及進行后處理需要掌握的基本知識和方法，及時組織對相關(guān)人員進行培訓(xùn)，提升相關(guān)人員的專業(yè)知識和操作技能，提升藥物質(zhì)量。