3月13日，華東理工大學藥學院/上海市新藥設計重點實驗室李洪林團隊和武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可團隊合作，發(fā)現并驗證了宿主細胞的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑能夠通過抑制病毒復制和調節(jié)免疫兩種途徑發(fā)揮廣譜抗病毒藥效，發(fā)現了老藥來氟米特（Leflunomide）和特立氟胺（Teriflunomide）可滿足目前新冠肺炎臨床急需。同時，新設計的候選藥物S312和S416也有望開發(fā)成為抗RNA病毒的特效新藥，為將來冠狀病毒及其他急性RNA病毒的感染性疾病防控戰(zhàn)做好候選藥物的儲備。

李洪林團隊和徐可團隊經過多年的深度合作，聯合攻關，從短期內快速發(fā)現有效的臨床治療藥物及中長期研發(fā)特效的候選新藥作為新藥儲備考慮，在靶向宿主的廣譜抗病毒候選藥物研究方面取得了重要進展。李洪林團隊前期發(fā)展了多種藥物設計方法，針對嘧啶合成的關鍵酶DHODH，設計了兩個新型強效候選藥物S312和S416，聯合徐可團隊研究并驗證這兩個候選藥物與已有DHODH抑制劑——來氟米特和特立氟胺的抗病毒藥效。結果顯示，該系列抑制劑對多種RNA病毒都具有廣譜抗病毒活性，且S312和S416體外抗病毒效果均優(yōu)于特立氟胺。

在開展此項研究的過程中，正值國內新冠肺炎疫情暴發(fā)，基于前期的研究結果和作用機制分析，合作團隊迅速響應，開展了針對抗新冠病毒的活性測試。結果表明，兩種候選藥物S416和S312抗新冠病毒EC50（半最大效應濃度）分別為 0.017和 1.6 μM/L；S416細胞試驗抗病毒作用比瑞德西韋（EC50=0.77 μM/L，SI>129.87）強 45倍；比氯喹（EC50=1.13μM/L，SI>88.5）的活性強60余倍，是目前已報道的體外抑制活性最強的抗SARS-CoV-2候選化合物。

同靶點的現有老藥來氟米特的活性代謝產物特立氟胺，在細胞水平抗SARS-CoV-2的EC50藥效優(yōu)于法匹拉韋2倍以上，若通過首日負荷給藥，以10 mg/d的低劑量來氟米特便可維持較高的血藥治療濃度，提示老藥來氟米特或特立氟胺可能具有較好的抗新冠病毒的臨床應用潛力。

相比核苷類藥物的抗病毒多巧妙地采用“移花接木”策略，合作團隊設計的候選藥物的抗病毒機制則是“釜底抽薪”，即阻斷嘧啶堿基的從頭合成過程，直接切斷病毒RNA合成的原料供應。該候選藥物前期已經完成初步毒理和藥代試驗，具有良好的成藥性，獲得國家“十三五”新藥創(chuàng)制重大專項支持，作為新型抗流感候選藥物正在開展臨床前研究。

DHODH靶點雖然具有開發(fā)成廣譜抗RNA病毒的潛力，但其抑制劑在體內廣譜抗病毒方面的應用可行性一直懸而未解。合作團隊通過開發(fā)高效的DHODH抑制劑，通過體內外藥效實驗驗證到DHODH基因敲除嚴重影響病毒基因組復制的量化指標，而病毒基因組復制所需的原料則可以拯救病毒復制，證明了DHODH抑制劑是有效的RNA病毒廣譜抑制劑。此外，流感和冠狀病毒等RNA病毒的感染后期會誘發(fā)機體的過度免疫反應，體現為細胞因子風暴。靶向宿主的抗病毒藥物可通過阻斷核酸合成的一些關鍵酶，同時兼顧調節(jié)自身免疫的效果，達到抗病毒抗炎雙效作用。研究團隊首次在動物體內證實DHODH候選藥物在致死性流感病毒感染小鼠中具有100%的保護效果；特別是在感染晚期使用時，效果明顯優(yōu)于DAA類藥物，進而，研究團隊提出DAA和HTA的組合用藥是抗病毒治療的一種有效策略。

鑒于老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用于類風濕性關節(jié)炎、狼瘡性腎炎、多發(fā)硬化癥等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機制及藥效明確，作為臨床急用，合作團隊已建議武漢大學附屬人民醫(yī)院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重癥病人中臨床試驗研究，并已在中國臨床試驗中心完成注冊申請。該研究受到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金項目，及國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的資助。