侯麗愷 陳麗 張乙小 尹濤 曾芳 侯鍵

辨證論治是中醫(yī)診療的基本理論和核心內(nèi)容，明確疾病證候是正確遣方用藥的基礎(chǔ)[1-2]。但由于時(shí)代限制，傳統(tǒng)的四診手段主要依靠醫(yī)者自覺感官及自身經(jīng)驗(yàn)判斷證候，因此不可避免地會(huì)產(chǎn)生主觀認(rèn)知的偏差。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，借助先進(jìn)的技術(shù)手段客觀評(píng)價(jià)疾病狀態(tài)和疾病證候成為中醫(yī)現(xiàn)代化研究的一個(gè)熱點(diǎn)[3-4]。腦病是現(xiàn)代社會(huì)影響人類健康的重大疾病，也是中醫(yī)學(xué)防治重大疾病的重要研究領(lǐng)域之一。客觀實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候分型是提高中醫(yī)藥治療腦病療效的重要基礎(chǔ)。CT、MRI和腦電圖（EEG）等現(xiàn)代神經(jīng)檢查技術(shù)的出現(xiàn)改善了傳統(tǒng)四診過程中因腦病癥狀體征的不確定性和模糊性導(dǎo)致的醫(yī)者主觀認(rèn)知偏差，從而為中醫(yī)腦病證候辨識(shí)提供了更為客觀、可視化的手段，使得中醫(yī)辨證更為標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。

本研究搜集了近20年國(guó)內(nèi)使用CT、MRI、EEG等神經(jīng)影像技術(shù)進(jìn)行腦病中醫(yī)證候分型研究，采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的研究方法，從研究基本概況、研究設(shè)計(jì)方法、研究結(jié)果等方面入手進(jìn)行系統(tǒng)梳理，分析神經(jīng)影像技術(shù)在中醫(yī)腦病證候分型研究的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，以期為今后的研究提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略 檢索1997年1月1日—2018年12月31日中國(guó)知網(wǎng) (CNKI)、維普網(wǎng)（CQVIP）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（WANFANGDATA）、中國(guó)生物科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）。以“腦”或含“腦病”+“中醫(yī)證候”為關(guān)鍵詞搜索，共檢索到251篇文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為人；②研究?jī)?nèi)容為腦病的證候分型；③技術(shù)手段為神經(jīng)影像技術(shù)；④文獻(xiàn)來源為期刊及碩、博士論文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床療效觀察；②文摘、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、病例報(bào)道、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等非原創(chuàng)性論文；③重復(fù)發(fā)表；④研究信息不詳細(xì)，如影像手段不明確、樣本量數(shù)據(jù)不全等。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取與分析 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取包括：①文獻(xiàn)基本信息（文獻(xiàn)來源、研究機(jī)構(gòu)）；②研究設(shè)計(jì)（單組樣本量、受試者種族及利手、疾病種類、采用的影像技術(shù)方法）；③研究結(jié)果（證候分類依據(jù)、影像學(xué)結(jié)果）。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析在數(shù)據(jù)提取完成并核對(duì)后進(jìn)行，對(duì)納入文獻(xiàn)中分析最多的疾病及其結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本信息 共納入文獻(xiàn)52篇，其中34篇（65%）為碩博士學(xué)位論文，18篇（35%）為期刊論文。發(fā)文量最多的研究機(jī)構(gòu)分別為北京中醫(yī)藥大學(xué)（12篇）、湖北中醫(yī)藥大學(xué)（4篇）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（3 篇）。

2.2 研究設(shè)計(jì)

2.2.1 樣本量 納入文獻(xiàn)中，單組（單一證候類型）樣本量最多為138例，最少為1例，單組平均樣本量為28.8例。

2.2.2 受試者種族及利手 納入文獻(xiàn)中僅5篇（9.6%）文獻(xiàn)提及受試者種族為漢族，13篇（25%）文獻(xiàn)提及受試者為右利手。

2.2.3 疾病種類 所納入研究的病種主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神系統(tǒng)疾病兩方面，包括卒中、偏頭痛、癲 、多發(fā)性硬化、認(rèn)知功能障礙、小兒腦癱、蛛網(wǎng)膜下腔出血、抑郁癥和神經(jīng)官能癥等（表1）。其中卒中（缺血性卒中18篇、出血性卒中1篇）和抑郁癥（10篇）研究最多。

表1 近20年中醫(yī)腦病證候分型影像學(xué)研究的疾病種類

2.2.4 影像檢查方法 納入文獻(xiàn)中有44篇（84.6%）文獻(xiàn)的研究方法采用1種影像技術(shù)，包括MRI、CT、EEG、超聲、數(shù)字減影血管造影（DSA）；8 篇（15.4%）采用2種以上影像技術(shù)（表2）。MRI技術(shù)包括常規(guī)MRI、MR 波譜成像（MRS）、MR 血管成像（MRA）、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、靜息態(tài)/任務(wù)態(tài)功能MRI（fMRI）。以缺血性卒中和抑郁癥研究為例，18篇缺血性卒中文獻(xiàn)主要采用MRA、DWI、MRS等MRI技術(shù)；抑郁癥研究則多采用EEG技術(shù)（6/10 篇，60%）。

表2 中醫(yī)腦病證候分型影像學(xué)研究中采用的影像檢查方法

2.3 研究結(jié)果

2.3.1 證型分類依據(jù) 納入文獻(xiàn)中，依據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)等專業(yè)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)分型的有22篇，依據(jù)教材分型的有3篇，依據(jù)有認(rèn)可度的量表進(jìn)行分型的有6篇，依據(jù)個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)分型的3篇，根據(jù)其他方法（如地方醫(yī)院制定的辨證標(biāo)準(zhǔn)等）進(jìn)行分型的有6篇；綜合使用2種及以上分型方法的共12篇。

2.3.2 影像學(xué)結(jié)果 不同疾病不同證型的影像學(xué)表現(xiàn)各不相同。同一疾病的不同證候，從其影像學(xué)表現(xiàn)上也顯示證型與病變部位存在相關(guān)性，故提示影像檢查有助于指導(dǎo)中醫(yī)證候分型。以缺血性卒中和抑郁癥為例，不同證型的影像學(xué)表現(xiàn)也各不相同。

2.3.2.1 缺血性卒中 ①風(fēng)火上擾型。DSA上顯示梗死多數(shù)出現(xiàn)在后循環(huán)且血管狹窄程度多數(shù)較重；CT上可見梗死部位多分布于內(nèi)囊、基底節(jié)區(qū)及大腦前動(dòng)脈供血區(qū)；MRA顯示為大腦前動(dòng)脈狹窄分布較多，病變程度多為2級(jí)；DWI上顯示病變部位主要累及腦葉或基底節(jié)。②痰熱腑實(shí)型。DSA中顯示梗死多數(shù)出現(xiàn)于前循環(huán)，血管狹窄程度多數(shù)較輕，病變程度多處于輕度-中度狹窄；CT上梗死部位累及內(nèi)囊、基底節(jié)、大腦中動(dòng)脈區(qū)及小腦，分布較均勻；MRA中顯示大腦中動(dòng)脈狹窄，病變狹窄程度4級(jí)。③風(fēng)痰瘀阻型。在CT中顯示梗死部位集中于內(nèi)囊、基底節(jié)區(qū)及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)；MRA中顯示大腦前動(dòng)脈狹窄分布較多，病變程度多在2級(jí)；DWI中顯示缺血部位主要集中在丘腦、基底節(jié)及腦干或小腦，病灶大小多見腔隙性腦梗死和大面積腦梗死；MRS中顯示缺血部位以基底節(jié)區(qū)和腦葉多見。④氣虛血瘀型。DSA中顯示梗死多數(shù)出現(xiàn)在前循環(huán)，血管狹窄程度多數(shù)較輕，病變程度多處于重度-閉塞之間；CT中顯示梗死部位集中于內(nèi)囊、基底節(jié)區(qū)及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)；MRA顯示大腦后動(dòng)脈狹窄較多，程度3級(jí)較多；DWI中顯示病灶部位集中在腦葉，病灶多見中小面積腦梗死；MRS中顯示病灶部位集中于基底節(jié)區(qū)和腦葉。⑤陰虛風(fēng)動(dòng)型。在CT中顯示梗死部位累及內(nèi)囊、基底節(jié)、大腦中動(dòng)脈區(qū)及小腦，分布較均勻；MRA中顯示多見于大腦后動(dòng)脈狹窄，為0級(jí)病變；DWI中顯示缺血部位主要累及腦干或小腦。⑥風(fēng)陽上亢型。在DWI中顯示缺血部位主要累及腦干或小腦；MRS中顯示病灶部位集中于基底節(jié)區(qū)和腦葉。

2.3.2.2 抑郁癥 ①肝郁型。在EEG中顯示腦電非線性分析關(guān)聯(lián)維數(shù)在左側(cè)大腦半球低于正常,右側(cè)半球多高于正常；和正常人的區(qū)別主要表現(xiàn)在右中央?yún)^(qū)和左頂區(qū)、右枕區(qū)、左后顳有明顯差異。1H-MRS顯示與正常人相比，其雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr值明顯降低，左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr值明顯升高，且左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr值高于心脾兩虛證。在靜息態(tài)fMRI中顯示左側(cè)島葉、左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)緣上回、左側(cè)額上中回及右側(cè)顳中回活動(dòng)增強(qiáng)。任務(wù)態(tài)fMRI中顯示，識(shí)別平和情緒時(shí)，右側(cè)額上回腦區(qū)功能下降；識(shí)別恐懼情緒時(shí)，左側(cè)額上回、右側(cè)緣上回、右側(cè)頂上回腦區(qū)功能活動(dòng)下降；識(shí)別高興情緒時(shí)，島葉活動(dòng)增強(qiáng)，頂上回活動(dòng)降低；識(shí)別憤怒情緒時(shí)，梭狀回、顳中回、楔葉與楔前葉活動(dòng)增強(qiáng)，內(nèi)側(cè)額上回、中央前回活動(dòng)降低。②心脾兩虛型。在EEG中顯示腦電非線性分析關(guān)聯(lián)維數(shù)均表現(xiàn)高于正常；與正常人相比在右額區(qū)、左頂區(qū)、左前顳、右前顳、左后顳異常。1H-MRS上顯示與正常人相比雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr值明顯降低；左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr值明顯升高。③腎虛型。在EEG中顯示，與正常人相比，其左頂區(qū)、右枕區(qū)、左后顳異常。在靜息態(tài)fMRI中顯示左側(cè)頂上回活動(dòng)增強(qiáng)。任務(wù)態(tài)fMRI中顯示，識(shí)別平和情緒時(shí)，右側(cè)額上回活動(dòng)增強(qiáng)；識(shí)別恐懼情緒時(shí)，左側(cè)額上回、右側(cè)額上回、右側(cè)頂上回腦區(qū)活動(dòng)降低；識(shí)別高興情緒時(shí)，沒有活動(dòng)變化的腦區(qū)；識(shí)別憤怒情緒時(shí)，杏仁核、腦島、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、楔前葉、背外側(cè)額上回、緣上回與頂上回活動(dòng)增強(qiáng)，三角部額下回活動(dòng)降低。

3 討論

借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究疾病的不同證候表現(xiàn)是近年中西醫(yī)結(jié)合影像研究的熱點(diǎn)之一。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究顯示，近20年來的研究熱點(diǎn)病種集中在卒中和抑郁癥兩大類，影像學(xué)結(jié)果均顯示不同疾病的不同證型的影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同。而同一疾病的不同證候，其影像學(xué)表現(xiàn)也顯示證型與病變部位存在相關(guān)性，提示神經(jīng)影像技術(shù)可為腦部疾病中醫(yī)證候分型提供客觀可視的依據(jù)，指導(dǎo)中醫(yī)證候分型。從發(fā)表文章類型和作者機(jī)構(gòu)來看，碩博士論文占比大于期刊論文，尤以北京中醫(yī)藥大學(xué)為多（12/34，35.3%），說明目前腦病證候分型的研究者主要為各地區(qū)中醫(yī)院校的碩博士研究生和教師，他們兼具較高水平的科研能力和校內(nèi)豐富的文獻(xiàn)資料，便于對(duì)腦部中醫(yī)證候的深度了解和挖掘，而中醫(yī)臨床科研工作者對(duì)于腦病證候分型的關(guān)注度和研究深入度還不夠，論文質(zhì)量和研究水平有待進(jìn)一步提高。

3.1 檢查方法 影像學(xué)方法有助于了解大腦的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、功能活動(dòng)變化，從而探究大腦認(rèn)知、信息處理等活動(dòng)的特征和機(jī)制[5]。腦功能成像技術(shù)種類繁多，各種技術(shù)的檢查側(cè)重點(diǎn)各不同。以缺血性卒中和抑郁癥為例，CT作為最常用的神經(jīng)成像方法，能顯示出缺血性卒中梗死病灶的位置、形態(tài)、大小等信息[6]；任務(wù)態(tài)fMRI能對(duì)人腦相關(guān)任務(wù)激活區(qū)進(jìn)行準(zhǔn)確的功能定位并提供相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域的MR信號(hào)改變特征信息[7]，當(dāng)抑郁癥病人表達(dá)不同情緒時(shí)，檢測(cè)到相應(yīng)腦區(qū)活動(dòng)的增強(qiáng)或減弱，同時(shí)可以測(cè)量腦區(qū)的血流量和氧飽和度，從單純的腦區(qū)“定位”轉(zhuǎn)向更具流動(dòng)性、腦區(qū)相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上[8]；EEG可無創(chuàng)性檢測(cè)腦電波的活動(dòng)，建立不同腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)連接和功能連接，從局部到整體認(rèn)識(shí)腦的活動(dòng)特征[9]，常用于檢測(cè)抑郁癥等腦部神經(jīng)元異常放電的疾病。但采用單一影像檢查方法所獲得的信息不夠全面，不利于疾病的診斷分析。納入的52篇文獻(xiàn)中，僅8篇文獻(xiàn)運(yùn)用2種以上的影像技術(shù)，在今后的研究中可綜合多種影像技術(shù)實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從不同角度深入探討腦功能活動(dòng)，如CT與PET結(jié)合可以同時(shí)獲得病灶的準(zhǔn)確位置及功能代謝方面的信息；fMRI與DTI結(jié)合可以進(jìn)一步揭示腦內(nèi)微結(jié)構(gòu)的變化。另一方面，醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展迅速，可多采用如動(dòng)脈自旋標(biāo)記 （arterial spin labeling，ASL）、 磁源性成像（magnetic source imaging，MSI）等新技術(shù)，從更全面、新穎的角度探討腦部疾病各中醫(yī)證型的影像特征，從而提高研究水平，使所得結(jié)果更具說服力。

3.2 質(zhì)量控制 有效的研究質(zhì)量控制是避免研究結(jié)果出現(xiàn)分歧的重要手段[10]。對(duì)納入文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，目前研究雖對(duì)受試者的癥狀有嚴(yán)格篩選，但卻忽略病人的種族和利手等因素。種族差異可能導(dǎo)致大腦功能和結(jié)構(gòu)的差異，有研究顯示大腦大小隨著種族的不同而各有不同，不同利手對(duì)應(yīng)的優(yōu)勢(shì)半球及腦區(qū)功能也不盡相同[11-12]，這也可能會(huì)導(dǎo)致大腦功能和研究結(jié)果的差異。嚴(yán)格控制研究質(zhì)量可以有效避免研究結(jié)果出現(xiàn)分歧[13]，因此在進(jìn)行神經(jīng)檢查技術(shù)的研究設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)注意年齡、性別、種族和利手等人口學(xué)資料的質(zhì)控。納入文獻(xiàn)的樣本量也存在較大差異，單組樣本量最多有138例[14]，最少只有1例[15]。目前在借助影像手段探討中醫(yī)腦病證型的研究中，樣本量的設(shè)置尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于個(gè)體差異，腦功能又易受外界環(huán)境干擾，樣本量的大小對(duì)研究結(jié)果有直接影響[16]。若樣本量較小，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果被夸大或忽略[17]；每組樣本量大于20例則可明顯提高結(jié)果的可重復(fù)性[15]。因此在今后的研究中應(yīng)在試驗(yàn)條件允許的情況下，可以適當(dāng)擴(kuò)大樣本量提高結(jié)果的可重復(fù)性以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

3.3 中醫(yī)證候分型依據(jù) 納入文獻(xiàn)采用的證型分類依據(jù)各不相同，包括醫(yī)者個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)、參考文獻(xiàn)及不同版本的教材、量表評(píng)分等。對(duì)同一種疾病的分類依據(jù)不同，劃分出的證型及證型名稱也會(huì)有所不同。目前尚未有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)來診斷腦部相關(guān)疾病證候，證候分類沒有統(tǒng)一，使得研究結(jié)果缺乏說服力。在今后的研究中需要有公認(rèn)、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范疾病的證候分類及證型名稱，以提高研究質(zhì)量。

此外，筆者發(fā)現(xiàn)，雖用影像技術(shù)研究疾病不同證候已是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，但對(duì)于發(fā)生在“腦部”的疾病中醫(yī)證候研究相對(duì)較少。中醫(yī)沒有專門的“腦”系疾病，對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腦系疾病，中醫(yī)都將其劃分到“心”系疾病里。中醫(yī)的“心”有2層含義：一是血脈之心，二是神明之心。前者對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)心臟的描述，后者則是指腦的功能。中醫(yī)將腦的功能歸于心，認(rèn)為心主神志，統(tǒng)帥人體生命活動(dòng)和主宰意識(shí)、思維精神活動(dòng)，是“五臟六腑之大主”，在《素問·靈蘭秘典論》中也提到：“心者，君主之官，神明出焉”。而對(duì)于腦，雖李時(shí)珍在《本草綱目》中提出“腦為元神之腑”，認(rèn)為主宰精神意志的在腦不在心，但這僅為一家之言，“腦主神明”的理論過于單薄，無足夠的理論支撐，不足以指導(dǎo)中醫(yī)臨床[18]；且與臟腑學(xué)說不相符，古代醫(yī)者不敢突破“心主神明”的框架，仍將發(fā)生在腦部的疾病歸于心系疾病。如癲狂，《素問·至真要大論》中提到“諸狂躁越，皆屬于火”，中醫(yī)認(rèn)為此病主要病機(jī)是邪氣擾心，病位在心，心神被擾，神明失養(yǎng)故發(fā)此病。癲狂，實(shí)際上就是精神失常性疾病，是由于多種原因?qū)е碌拇竽X神經(jīng)元異常放電，最終引起大腦功能紊亂，根據(jù)影像表現(xiàn)能夠客觀直接地反映出其病位在腦。由此可見，中醫(yī)可能對(duì)“腦”的認(rèn)識(shí)存在不足，應(yīng)當(dāng)改變中醫(yī)“重心輕腦”的思想，建立與完善獨(dú)立于心系疾病的中醫(yī)腦病的理論體系十分重要。

3.4 小結(jié) 盡管關(guān)于腦部疾病的證候研究尚在發(fā)展階段，但就目前的研究可以看出神經(jīng)影像技術(shù)不僅可以為規(guī)范腦部疾病中醫(yī)證候分型提供客觀、可視的手段，也可為補(bǔ)充中醫(yī)理論中對(duì)“腦”的認(rèn)知不足提供依據(jù)。在今后腦部疾病的證候研究中，可以結(jié)合多模態(tài)影像學(xué)、影像組學(xué)的方法，使研究更客觀、規(guī)范、有說服力。