孫雅鳳 王 忻 蔡文娟 張詩海 陳雨青

安徽省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌風濕免疫科（安徽合肥 230000）

植物固醇血癥（phytosterolemia）又稱谷固醇血癥（sitosterolemia），是一種罕見的常染色體隱性遺傳的植物固醇代謝障礙疾病[1]，其主要的臨床表現(xiàn)為患者血液中植物固醇水平升高、皮膚黃瘤病、早發(fā)型動脈粥樣硬化、關節(jié)炎等，少數(shù)患者還可在血液系統(tǒng)方面表現(xiàn)為脾大、伴隨口形紅細胞增多的溶血性貧血、血小板減少及巨大血小板、異常出血等[2]。植物固醇血癥于1974 年首次報道[3]，后研究發(fā)現(xiàn)其致病基因為ABCG5和ABCG8[4-7]。ABCG5和ABCG8編碼的蛋白Sterolin-1和Sterolin-2屬于三磷酸腺苷結合盒G亞家族（ATP binding cassette subfamily G，ABCG）的成員，其主要功能是抑制腸道對植物固醇的吸收，并促進其通過膽汁的排泄，故二者任一發(fā)生突變，均可導致植物固醇代謝障礙，進而引起植物固醇血癥。因植物固醇血癥的臨床表現(xiàn)差異性較大，診斷困難，國內(nèi)兒童患者報道較少。文章報道1例經(jīng)基因確診并定期隨訪的植物固醇血癥患兒并復習相關文獻。

1 臨床資料

患兒，男，1 歲3 個月時因腕、踝關節(jié)皮膚褶皺處出現(xiàn)線狀黃瘤11個月而就診。患兒為G2 P 2、足月順產(chǎn)，出生時無窒息搶救史；生后予以母乳喂養(yǎng)，6個月開始添加輔食，家中常用食用油為菜籽油。患兒約4個月大時，于腕、踝關節(jié)皮膚褶皺處出現(xiàn)線狀黃瘤、無突起，起初家長未予重視；后線狀黃瘤顏色漸加深，遂就診于安徽省兒童醫(yī)院。體格檢查：雙腕、雙踝關節(jié)的皮膚褶皺處可見多處對稱的線狀黃瘤，無突起；余未見明顯異常。實驗室檢查：總膽固醇8.97 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇6.81 mmol/L，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)等未見異常?；純焊改讣敖憬愕难谡７秶??；純焊改阜墙H結婚，外婆有高膽固醇血癥，余家族成員中無類似疾病。將患兒的血液標本送北京福佑龍惠遺傳病診所行血固醇譜檢查，結果示菜油固醇、二氫膽固醇明顯升高（表1），考慮植物固醇血癥可能。

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，并與患兒家長詳細溝通病情、簽訂知情同意后，抽取患兒及其父母EDTA抗凝外周靜脈血行全外顯子檢測。該檢測主要分為三個步驟：①全外顯子測序。采用IDT The xGen Exome Research Panel v 1.0 全外顯子捕獲芯片，經(jīng)Illumina NovaSeq 6000系列測序儀完成測序，目標序列測序覆蓋度不低于99%。②基因數(shù)據(jù)分析。經(jīng)過基因檢測公司的診斷系統(tǒng)平臺分析篩選，結合致病突變基因數(shù)據(jù)庫、正常人基因組數(shù)據(jù)庫、已知4000種遺傳病臨床特征數(shù)據(jù)庫及基因數(shù)據(jù)分析算法等，對基因變異進行分級，變異分級采用美國醫(yī)學遺傳學會（ACMG）基因變異分級體系[8]。③疑似致病突變驗證。對目標序列進行PCR后，經(jīng)ABI3730測序儀進行Sanger測序驗證，并經(jīng)序列分析軟件得到驗證結果。結果顯示：患兒ABCG5基因c.904+1（IVS7）G＞A剪切位點突變以及c.-76（exonl）C＞T非編碼區(qū)突變，兩個變異位點構成復合雜合突變。c.904+1(IVS7)G＞A雜合突變?yōu)槟冈葱?，ABCG5基因c.-76(exonl)C＞T雜合突變?yōu)楦冈葱裕▓D1、2）。

結合臨床癥狀、實驗室檢查結果及基因報告，患兒確診為植物固醇血癥。確診后即予以消膽胺口服，每天4次、每次0.4 g。同時施行嚴格控制植物固醇（如植物油、谷類、堅果類等）攝入、少量限制動物固醇攝入的飲食方案?；純褐委?0天后復查血固醇譜，僅菜油固醇輕度升高，二氫膽固醇較前降至正常，β-谷固醇、豆固醇等均在正常范圍內(nèi)（見表1）?；純和蟆Ⅴ钻P節(jié)處線狀黃瘤較前明顯變淡，幾乎消失，服藥期間無明顯不適主訴。目前仍在繼續(xù)治療隨訪中

2 討論

圖1 患兒ABCG5 基因c.904 ＋1(IVS7)G＞A 雜合突變位點圖

圖2 患兒ABCG5 基因c.-76(exonl)C＞T 雜合突變位點圖

植物固醇是植物細胞的重要組成成分，主要包括谷固醇、菜油固醇、菜籽固醇、豆固醇等，廣泛存在于人們平時食用的多種食物中，如植物油（菜籽油、大豆油、玉米油）、堅果類、谷類食物等[9-10]。在正常人體內(nèi)飲食中約50%的膽固醇會被吸收，而植物固醇的吸收率＜5%，同時肝臟會優(yōu)先將植物固醇通過膽汁排泄，因此血漿中植物固醇濃度很低，＜24 μmol/L（1.0 mg/dL）。植物固醇血癥患者因ABCG5或ABCG8基因缺陷，導致其植物固醇的吸收率高達60%，且通過膽汁排泄的植物固醇減少，進而引起血植物固醇水平明顯增加。在血漿和組織中蓄積的植物固醇及其代謝產(chǎn)物可以產(chǎn)生膽固醇樣作用，刺激機體產(chǎn)生白細胞介素6與腫瘤壞死因子α，促進細胞泡沫樣改變和斑塊形成，從而引起包括皮膚黃瘤病、早發(fā)型動脈粥樣硬化、關節(jié)炎等一系列臨床表現(xiàn)[11]。

表1 患兒治療前后植物固醇水平對比

研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)的植物固醇血癥患兒可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)[12]。雖然雜合子母親的血漿植物固醇水平只是輕微升高，患兒通過母乳喂養(yǎng)攝入的植物固醇很少，但其攝入的膽固醇比配方奶喂養(yǎng)的患兒要高[13]，所以母乳喂養(yǎng)的植物固醇血癥患兒也可以表現(xiàn)為皮膚黃瘤病、高膽固醇血癥，但其植物固醇水平可能僅輕度升高，在添加蔬菜、水果等輔食后，植物固醇水平才會逐漸升高而膽固醇水平下降[12]。本例患兒母乳喂養(yǎng)至1歲，6個月開始添加輔食，在其約4月齡，即純母乳喂養(yǎng)未添加輔食、植物固醇攝入較少時，雙腕、雙踝關節(jié)就已開始出現(xiàn)線狀黃瘤，與以上研究結論相符。

血細胞亦可成為血漿植物固醇毒性效應作用的主要目標，患兒可僅表現(xiàn)為血液學異常[14]。據(jù)報道，3例來自同一個中國家庭的患者均在3～4歲期間出現(xiàn)嚴重的溶血性貧血及巨血小板減少癥，并在10歲左右接受脾切除手術，直到20歲時才發(fā)現(xiàn)血漿植物固醇水平增高，確診為植物固醇血癥[14]。其他研究也證實，口形紅細胞增多的溶血性貧血及伴巨大血小板的血小板減少是植物固醇血癥的血液學表現(xiàn)[15]。近期研究表明，植物固醇血癥的異常出血及巨血小板減少是因為游離的植物固醇在血小板表面富集并進入血小板膜內(nèi)，導致血小板過度活化、整合素αIIbβ 3 的膜表達下降、GPIbα-FLNA 連接減少、微粒體形成，最終引起凝血功能障礙[16]。本例患兒沒有明顯的異常出血等臨床表現(xiàn)，但多次血常規(guī)結果均示血小板壓積及大型血小板比率增高，在后期隨訪中需密切注意相關指標，必要時可完善骨髓穿刺等檢查。

由此可見，在臨床觀察中，植物固醇血癥患者表現(xiàn)出了極大的表型異質(zhì)性，一些純合子突變患者可能幾乎沒有任何癥狀，而另一部分患者則可能表現(xiàn)為嚴重的高膽固醇血癥及其導致的早發(fā)型動脈粥樣硬化和早產(chǎn)兒的心源性猝死，相關機制至今尚不明確。

盡管植物固醇血癥是一種罕見病，但其對于研究固醇類物質(zhì)在體內(nèi)的代謝途徑有很大的幫助。目前大部分常規(guī)醫(yī)學檢驗實驗室并不能區(qū)分植物固醇和膽固醇，而氣相色譜法、高效液相色譜法等可以檢測植物固醇含量，同時對于ABCG5和ABCG8等致病基因的檢測亦可以幫助診斷，但臨床上最主要的診斷依據(jù)還是患者的臨床表現(xiàn)。因植物固醇血癥診斷困難、相關報道的病例較少，無法進行流行病學調(diào)查，其真正的發(fā)病率可能遠高于現(xiàn)有的報道。

植物固醇血癥的治療目標是盡可能降低血漿中植物固醇水平（盡管其目標值＜1.0 mg/dL很難達到），同時阻止或者減少皮膚黃瘤病及動脈粥樣硬化導致的心血管疾病的發(fā)生[17]。目前主要的治療手段即為控制飲食中膽固醇及植物固醇的含量，可以選擇精米代替全谷物飲食，減少或者避免食用富含植物固醇的食物，如植物油、堅果、種子、牛油果、人造黃油、巧克力、貝類、海藻類等。但大部分食物中都含有植物固醇，所以即使低植物固醇飲食也只能減少約30%的攝入量[18-19]。藥物治療方面主要有固醇吸收抑制劑（依澤替米貝）及膽汁酸螯合劑（消膽胺）等，但患者對他汀類藥物多沒有良好反應[20]。膽汁酸螯合劑抑制了膽汁酸在回腸的重吸收，破壞了膽汁酸的肝腸循環(huán)。研究表明[21]，膽汁酸螯合劑不僅可以減少血漿中約45%的植物固醇，還可以讓血膽固醇水平降低50%～80%，同時可以促進皮膚黃瘤病的改善。但是膽汁酸螯合劑有嚴重的胃腸道反應，患者的依從性較差，限制其廣泛使用。本例患兒除服藥初期對藥物的氣味有一定排斥，后未見明顯的胃腸道不適反應，依從性良好，治療效果佳。

綜上，植物固醇血癥患者通過正確的飲食及藥物管控，可以有良好的預后及轉(zhuǎn)歸，但延誤診治則會出現(xiàn)危及生命的不良結果。因此正確識別，早期診斷、積極干預至關重要。