王彩云 宋 丹 宋純東 任獻(xiàn)青 郭慶寅 張 霞 楊 濛 張 建張 博 翟文生 丁 櫻

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)（河南鄭州 450046）；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（河南鄭州 450008）

可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是由多種原因引起的一種臨床-影像綜合征，以突發(fā)頭痛、視覺(jué)及意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要臨床表現(xiàn)，以雙側(cè)頂枕區(qū)可逆性皮層下血管源性水腫為主要影像表現(xiàn)[1]。PRES 的病因多樣，發(fā)病機(jī)制尚未明確，起病較急、臨床表現(xiàn)不一，容易誤診，并影響患者的治療及預(yù)后。PRES 的影像學(xué)檢查較為典型，病灶部位主要位于頂枕葉白質(zhì)，病程大多為可逆性。近年隨著磁共振成像（MRI）技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，PRES 報(bào)道逐漸增多，而兒童合并PRES 較少。本文回顧分析6 例腎臟疾病合并PRES 患兒的臨床資料，以期提高兒科醫(yī)師對(duì)PRES的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

2015－2018 年在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的腎臟疾病合并PRES 患兒6 例，其中男性4例、女性2 例，中位年齡8 歲（3～14 歲）。其中腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）2 例，紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura，HSPN）2例，狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）及過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）各1 例。6 例患兒均接受激素及免疫抑制劑包括他克莫司（FK-506）、雷公藤多苷（TW）、嗎替麥考酚酯（MMF）治療，其中3 例患兒應(yīng)用FK-506（例1、例2、例6），療程分別為4 個(gè)月、2 個(gè)月、36 天，發(fā)作時(shí)口服總量分別為125 mg、60 mg和54 mg，應(yīng)用后1周查血藥濃度均在正常范圍。3例患兒應(yīng)用TW（例3、例4、例5），療程分別為1個(gè)月、8天、6天，其中例3、例4應(yīng)用劑量均＞1.5 mg/(kg·d)，例5＜1 mg/(kg·d)。例6 是LN IV-G(A)型患兒，采用激素合并FK-506、MMF（總量18g）治療，即“多靶點(diǎn)”治療方案。例3發(fā)病10天前行甲基潑尼松龍沖擊治療。3例足量激素口服，另3例足量激素口服病情緩解后減量，療程較長(zhǎng)。例3 因大量蛋白尿?qū)е聡?yán)重低蛋白血癥（血白蛋白10.6 g/L），IgG下降1.34 g/L，雙下肢高度水腫伴腹水、胸腔積液、陰囊水腫、無(wú)尿，在激素聯(lián)合免疫抑制劑基礎(chǔ)上，先后予血漿、丙種球蛋白、人血白蛋白輸注后抽搐發(fā)作。

6 例患兒均為急性起病，發(fā)病時(shí)均以抽搐伴意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)，伴有不同程度的血壓升高；3例發(fā)作前伴有頭痛，4例出現(xiàn)嘔吐，2例出現(xiàn)視覺(jué)障礙，5例發(fā)作后出現(xiàn)短暫的精神行為異常。見表1。

6例患兒均行頭顱MRI檢查，病變均累及頂葉，5例累及枕葉，同時(shí)有3例累及顳葉，2例累及丘腦，2例累及額葉，1例累及左側(cè)小腦半球、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、楔前葉，1例累及側(cè)腦室三角區(qū)、島葉；均表現(xiàn)為稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈稍高信號(hào)。病情穩(wěn)定后復(fù)查頭顱MRI，1 例病灶消失，2 例病變范圍較前明顯縮小。見圖1。

5 例患兒接受腦脊液檢查，4 例無(wú)明顯異常，1 例潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106/L。例2 因體溫?zé)o異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常，家長(zhǎng)拒絕行腦脊液檢測(cè)。

圖1 6 例患兒首次頭顱MRI 圖像

6例患兒經(jīng)止痙、脫水降顱壓、降血壓、減量或停用免疫抑制劑、積極治療原發(fā)病及對(duì)癥支持治療后，5例恢復(fù)至發(fā)病前狀態(tài)，1例死亡。死亡患兒（例5）發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為抽搐持續(xù)狀態(tài)，意識(shí)喪失，上肢陣攣屈曲，牙關(guān)緊閉，顏面部及四肢青紫，大便失禁，體溫35.8℃，呼吸26次/min，心率163次/min，血壓130/106 mmHg，經(jīng)皮氧飽和度63%，鼻腔流出血性液體，反復(fù)給予地西泮、苯巴比妥靜推及水合氯醛灌腸止痙，約20分鐘后抽搐停止。立即行MRI，確診PRES，予停用TW、激素減量、控制血壓及降顱壓等。同時(shí)急查血白細(xì)胞46.2×109/L，血小板48×109/L，血降鈣素原1.77 ng/mL，C反應(yīng)蛋白28 mg/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1 080 U/L，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1 335 U/L，肌酸激酶257 U/L，肌酸激酶同工酶191 U/L，乳酸脫氫酶7 950 U/L，血鈉124 mmol/L，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT）4 s?；純捍嬖谀摱景Y、多臟器損傷、休克、低鈉血癥、微循環(huán)障礙、彌散性血管內(nèi)凝血，經(jīng)吸氧、抗感染、抗休克、營(yíng)養(yǎng)支持（血漿及丙種球蛋白）等多種治療措施，仍搶救無(wú)效死亡。

2 討論

PRES 可累及大腦后部的白質(zhì)及灰質(zhì)，因此又名為“可逆性后部腦病綜合征”[2]。PRES病因復(fù)雜，多繼發(fā)于較為嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，最常見的病因是高血壓，常發(fā)生于血壓急劇升高的患者，如高血壓腦病、子癇或先兆子癇、嚴(yán)重腎臟疾病、感染、自身免疫性疾病、器官移植、腫瘤等。另外，使用免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物如FK-506、環(huán)胞素等也是致病的重要原因[3-5]。PRES 的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前主要有兩種學(xué)說(shuō)：腦血流灌注突破學(xué)說(shuō)和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損學(xué)說(shuō)[6-7]。

本組6 例PRES 患兒的基礎(chǔ)疾病均為腎臟疾病或自身免疫性疾病伴腎損傷，均伴有不同程度的高血壓。高血壓是腦血管自主調(diào)節(jié)功能紊亂的主要因素，當(dāng)快速進(jìn)展的高血壓超過(guò)血管自身調(diào)節(jié)的上限時(shí)，就會(huì)削弱腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，腦灌注壓不斷上升，血腦屏障遭到破壞，血漿及大分子物質(zhì)滲出到間質(zhì)內(nèi)，引起血管源性腦水腫[8]。由于腦白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維細(xì)胞的髓鞘纖維、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管構(gòu)成，結(jié)構(gòu)疏松，因此滲出液更容易潴留在白質(zhì)；又因交感神經(jīng)存在于后顱窩，加之椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)較頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)缺少交感神經(jīng)支配，導(dǎo)致后循環(huán)區(qū)域腦血管的自動(dòng)收縮性能下降，故大腦后部區(qū)域特別易受高灌注影響[9]。

表1 6例患兒臨床資料

FK-506為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其產(chǎn)生的細(xì)胞毒性物質(zhì)可以促進(jìn)內(nèi)皮素、前列環(huán)素和血栓烷A 2 的釋放及調(diào)節(jié)，直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起血腦屏障的通透性增加，誘發(fā)血管源性水腫，導(dǎo)致PRES的發(fā)生[10]。近年來(lái)對(duì)環(huán)孢素引發(fā)PRES報(bào)道逐漸增多。研究表明，環(huán)孢素可導(dǎo)致血管病變，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性，最終仍是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[7]。故認(rèn)為FK-506、環(huán)孢素引起血管內(nèi)皮損傷為引發(fā)本病的重要因素，是PRES發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[10]。

TW 是中成藥免疫抑制劑，不僅用于成人各種腎病，而且廣泛用于兒童疑難性腎病及免疫相關(guān)性疾病，其在兒童首次應(yīng)用劑量多控制在1.5 mg/(kg·d)以內(nèi)[11]。例5為3歲幼兒，應(yīng)用劑量雖然較小，但其免疫系統(tǒng)尚未健全，其余2例應(yīng)用劑量較大，提示大劑量應(yīng)用TW或者用于免疫系統(tǒng)尚不健全的幼小年齡患兒應(yīng)警惕本病的發(fā)生。目前雖然尚無(wú)TW 導(dǎo)致高血壓、抽搐等不良反應(yīng)的報(bào)道，但與激素聯(lián)合應(yīng)用在PRES 發(fā)生中應(yīng)值得關(guān)注。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，血管內(nèi)皮損傷不能除外，需進(jìn)一步臨床觀察及研究。

例6是LN IV-G(A)型患兒，治療采用“多靶點(diǎn)”治療方案，激素同時(shí)合用FK-506、MMF，近期國(guó)內(nèi)有聯(lián)合免疫抑制劑導(dǎo)致PRES的報(bào)道[12]。MMF作為一種新型的免疫抑制劑廣泛用于狼瘡的治療，但也可因?qū)ρ軆?nèi)皮的毒性作用，加之狼瘡免疫復(fù)合物對(duì)血管內(nèi)皮的直接損傷，兩種作用相互影響，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使血管通透性增加，從而產(chǎn)生腦水腫。當(dāng)然激素、FK-506 及疾病本身導(dǎo)致的高血壓也是助推PRES的重要因素。

回顧本組6 例PRES 患兒發(fā)病時(shí)激素應(yīng)用情況顯示，例3發(fā)病10天前行甲基潑尼松龍沖擊，3例足量激素口服，另3例足量口服病情緩解之后減量，療程較長(zhǎng)，提示大劑量或長(zhǎng)療程應(yīng)用激素容易誘發(fā)本病發(fā)作。

例3 因大量蛋白尿?qū)е聡?yán)重低蛋白血癥，雙下肢高度水腫且伴腹水、胸腔積液、陰囊水腫、無(wú)尿，在激素聯(lián)合免疫抑制劑基礎(chǔ)治療之后，IgG下降，給予強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)支持治療，血漿、丙種球蛋白、人血白蛋白交替輸注后抽搐發(fā)作，可能與高血壓導(dǎo)致高灌注損傷血腦屏障、免疫抑制劑直接損傷血管內(nèi)皮，血管通透性增加，輸注血液制品后，外滲至血管外導(dǎo)致腦水腫加重有關(guān)，提示輸注血液制品可能為PRES的誘因。

PRES 影像學(xué)改變較為典型，是診斷本病的重要依據(jù)，以雙側(cè)大腦半球后部白質(zhì)對(duì)稱性受累為主，少數(shù)可累及額、顳葉，其他不典型部位還包括小腦、腦干、基底節(jié)區(qū)等，亦可累及灰質(zhì)。CT 通常為急診首選檢查項(xiàng)目，表現(xiàn)為雙側(cè)頂枕葉片狀低密度影，但容易漏診。MRI是診斷PRES的最佳輔助檢查。MRI可表現(xiàn)為T1WI 序列等信號(hào)或低信號(hào)，T2WI序列片狀高信號(hào)；磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）表現(xiàn)為等信號(hào)或低信號(hào)，表觀彌散系數(shù)（ADC）值升高，呈片狀高信號(hào)影，提示血管源性水腫，可以和細(xì)胞毒性水腫相鑒別，并可反映PRES的預(yù)后[13]。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列呈高信號(hào)，能夠檢測(cè)出早期局灶異常，且更為敏感，對(duì)于PRES的早期診斷具有重要意義。PRES的重要特點(diǎn)就是其可逆性，經(jīng)積極治療后病灶可以縮小或完全吸收。如果DWI信號(hào)增高，ADC值減低，表明已進(jìn)展為細(xì)胞毒性水腫，可能出現(xiàn)不可逆的腦細(xì)胞損傷，提示預(yù)后不良。研究顯示，當(dāng)兩種危險(xiǎn)因素同時(shí)存在時(shí)，如高血壓及應(yīng)用FK-506治療，更容易引起嚴(yán)重的細(xì)胞毒性水腫，且預(yù)后較單純高血壓患者差[14]。本組6例患兒，病灶分布以頂枕葉、顳葉為主，少數(shù)累及額葉、丘腦、基底節(jié)區(qū)；均表現(xiàn)為稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈稍高信號(hào)，病灶分布及表現(xiàn)與文獻(xiàn)相符[15]。

PRES 的治療強(qiáng)調(diào)積極治療原發(fā)病，降顱壓、降血壓、抗驚厥，以及移除或減少誘發(fā)因素。本組5例患兒經(jīng)積極控制原發(fā)病、苯巴比妥或咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜抗驚厥、甘露醇脫水降顱壓、激素減量、免疫抑制劑類藥物減量或停用、降血壓、抗感染及對(duì)癥營(yíng)養(yǎng)支持等治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)，均停止抽搐，血壓降至正常范圍，無(wú)頭痛、視物障礙、精神行為異常等癥狀，基本恢復(fù)至發(fā)病前狀態(tài)。其中3例患兒病情穩(wěn)定后復(fù)查頭顱MRI，2 例病灶范圍均較前明顯縮小，1 例病灶消失，病程4～15天。但其中1例患兒因休克、多臟器衰竭死亡。

綜上所述，PRES是良性可逆性過(guò)程，若發(fā)現(xiàn)及時(shí)，診斷正確，及時(shí)治療，短期內(nèi)患者的癥狀可緩解或消失，影像學(xué)病灶也可完全吸收。但并非完全可逆，如被延誤也可導(dǎo)致臨床不可逆的后遺癥發(fā)生，甚至死亡。臨床上，腎臟疾病或自身免疫性疾病患兒，或有長(zhǎng)程大量應(yīng)用激素及同時(shí)并用免疫抑制劑等高危因素患者，需警惕PRES的發(fā)生，定期監(jiān)測(cè)細(xì)胞毒性藥物的血藥濃度，對(duì)突然出現(xiàn)劇烈頭痛等癥狀者盡早行MRI檢查以明確診斷，早診斷、早治療對(duì)本病的預(yù)后具有非常重要的意義。