任清華

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450002

2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是內(nèi)分泌科常見(jiàn)的慢性進(jìn)展性疾病，在我國(guó)20歲以上人群中的患病率為9.7%。長(zhǎng)期高血糖的刺激可引起心腦血管、眼底、腎臟等系統(tǒng)的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者機(jī)體健康，因此安全有效地控制血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)意義重大［1］。甘精胰島素是治療T2DM的常用藥物，利拉魯肽系人胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）類(lèi)似物，兩者均具有降低血糖的效果［2］。但現(xiàn)階段關(guān)于兩者聯(lián)合鹽酸二甲雙胍的降血糖效果尚存在爭(zhēng)議，基于此，本研究前瞻性探討GLP-1類(lèi)似物與甘精胰島素的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年1月—2020年1月本院收治的128例T2DM患者，簡(jiǎn)單隨機(jī)化分為觀察組和對(duì)照組各64例。觀察組：女38例，男26例，年齡41～80歲，平均（62.37±8.65）歲；體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2，平均（24.09±0.89）kg/m2；病程2～6年，平均（4.46±1.20）年。對(duì)照組：女35例，男29例；年齡40～79歲，平均（61.05±8.87）歲；體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.91±1.03）kg/m2；病程2～6年，平均（4.51±1.15）年。兩組基線資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；單純鹽酸二甲雙胍口服≥1 500 mg/d，超過(guò)3個(gè)月，糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7%。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲狀腺疾病者；哺乳期、妊娠期患者；心腎肝功能?chē)?yán)重不全者；急性心腦血管疾病者；急慢性胰腺炎者；癌癥患者；伴急性感染類(lèi)疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)治療兩組均給予鹽酸二甲雙胍緩釋片（山西華元醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060815，規(guī)格：0.5 g），0.5 g/ 次，1次/d，晚餐時(shí)服用。

1.3.2 對(duì)照組重組甘精胰島素注射液（甘李藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050051，規(guī)格：3 mL∶300 IU），睡前皮下注射給藥，起始劑量0.2 IU/（kg·d），根據(jù)連續(xù)3 d早餐前末梢血糖水平調(diào)整劑量。若有≥1次血糖＞10.0 mmol/L，加6 IU；7.9～10.0 mmol/L，加4 IU；6.2～7.8 mmol/L，加2 IU；5.0～6.1 mmol/L，維持當(dāng)前劑量；3.9～4.9 mmol/L，減2 IU（當(dāng)前劑量＜40 IU）或減5%（當(dāng)前劑量＞40 IU）；＜3.9 mmol/L，減4 IU（當(dāng)前劑量＜40 IU）或減10%（當(dāng)前劑量＞40 IU）。

1.3.3 觀察組GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽（Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：S20160004，規(guī)格：3 mL∶100 mg），皮下注射給藥，起始劑量0.6 mg/次，1次/d，1周后加至1.2 mg/次，1次/d。若患者血糖＜3.9 mmol/L，減少劑量至0.6 mg/次，1次/d。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c水平。采集靜脈血5 mL，以葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG、2 h PG水平，以低壓液相法測(cè)定HbA1c水平。（2）治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。通過(guò)羥胺法檢測(cè)血清SOD，通過(guò)硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)MDA。（3）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖水平比較

兩組治療后，與本組治療前比較，F(xiàn)BG、2 h PG、HbA1c均顯著降低（P＜0.05）；觀察組2 h PG低于對(duì)照組（P＜0.05）；組間FBG、HbA1c比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖水平比較（，n=64）

表1 兩組血糖水平比較（，n=64）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組SOD、MDA水平比較

治療后，兩組SOD均高于治療前，MDA均低于治療前（P＜0.05）；觀察組SOD高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組SOD、MDA水平比較（，n=64）

表2 兩組SOD、MDA水平比較（，n=64）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)包含直接成本、隱性成本、間接成本。其中隱性成本包含于健康結(jié)果測(cè)量中，一般不單獨(dú)進(jìn)行計(jì)算。間接成本主要是因疾病而影響工資的費(fèi)用，本研究不納入計(jì)算，僅考慮直接成本藥品費(fèi)、檢查費(fèi)、床位費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)，以兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的2 h PG降低率作為效果。結(jié)果顯示，取得每個(gè)單位效果成本觀察組為269.44元，對(duì)照組為272.89元，對(duì)照組高于觀察組，且每增加一個(gè)單位效果，多付出264.21元。為檢查成本-效果分析結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究進(jìn)行敏感性分析。藥品費(fèi)用等未來(lái)將隨醫(yī)療制度改革與完善逐漸降低，故本研究將費(fèi)用平均花費(fèi)下降10%進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示對(duì)照組取得單位效果所需成本仍高于觀察組，說(shuō)明成本-效果分析穩(wěn)定、可靠。

表3 兩組成本-效果分析

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)1例皮下注射部位硬結(jié)紅疹，觀察組出現(xiàn)1例一過(guò)性惡心、嘔吐上消化道反應(yīng)，1例皮下注射部位硬結(jié)紅疹。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%（2/64），與對(duì)照組的1.56%（1/64）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

有效控制血糖是T2DM治療的主要目標(biāo)之一。對(duì)單純服用鹽酸二甲雙胍難以實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)患者，可輔助應(yīng)用胰島素及其類(lèi)似物。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FBG、2 h PG、HbA1c均較治療前顯著降低，提示GLP-1類(lèi)似物與甘精胰島素均有效。

甘精胰島素應(yīng)在每日固定時(shí)間皮下注射，具有長(zhǎng)效降糖作用，與胰島素受體結(jié)合過(guò)程同人胰島素極為相似。注入皮下組織后，可實(shí)現(xiàn)持續(xù)、少量釋放效果，從而得到可預(yù)見(jiàn)的、平穩(wěn)、血藥濃度/時(shí)間特性。GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥，應(yīng)用靈活性提高，與天然胰升糖素樣肽1同源性高達(dá)97%，可增加胰島素分泌，延緩胃排空，抑制胰升糖素分泌，減輕T2DM患者體重，保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能［4］。本研究發(fā)現(xiàn)，組間FBG、HbA1c相似，但觀察組2 h PG低于對(duì)照組，表明GLP-1類(lèi)似物與鹽酸二甲雙胍治療T2DM更具優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性高血糖刺激可引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，并參與糖尿病腎病、心肌損傷等病理過(guò)程［5,6］。SOD是活性氧清除系統(tǒng)中重要的抗氧化酶，能將超氧化物轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫的酶和氧氣，清除體內(nèi)超氧陰離子自由基，避免其對(duì)機(jī)體造成氧化應(yīng)激損傷。與正常人群相比，T2DM患者SOD降低，機(jī)體抗氧化功能減弱［7］。MDA可反映脂質(zhì)過(guò)氧化程度，降低其水平，可預(yù)防或減輕T2DM患者臟器受損［8］。本研究顯示，GLP-1類(lèi)似物能顯著降低MDA，提高SOD，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，且在成本-效果方面亦具有優(yōu)勢(shì)，能為臨床選取合適的藥物提供客觀依據(jù)。

綜上所述，與甘精胰島素相比，GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療T2DM，在降低2 h PG、改善機(jī)體氧化應(yīng)激和成本-效果方面更具優(yōu)勢(shì)。