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        CART治癌大突破

        2020-02-16 14:53:29程輝趙倩瑩舒婷
        大自然探索 2020年1期
        關(guān)鍵詞:抗原靶向癌癥

        程輝 趙倩瑩 舒婷

        美國(guó)年輕婦女碧兒瑟患有惡性淋巴瘤。因?yàn)閭鹘y(tǒng)放化療等療法對(duì)她無效,醫(yī)生向她建議了一種可能適合她、2017年以后才在美國(guó)獲準(zhǔn)使用的新療法——CART療法。該療法有一定風(fēng)險(xiǎn),甚至可導(dǎo)致死亡。這可能是拯救她的最后手段,因此她同意接受該療法。

        在接受療法僅幾小時(shí)后,碧兒瑟的后腰部開始疼痛。她自述這種疼痛就像是經(jīng)期疼痛。兩天后,她的體溫升高到38.9℃,血壓驟降。不出醫(yī)生所料,她出現(xiàn)了該療法的典型副作用之一——細(xì)胞因子釋放綜合征。醫(yī)生立即用藥治療她。當(dāng)她的生命體征平穩(wěn)后,護(hù)士每天都要她回答一些簡(jiǎn)單問題,并讓她寫幾個(gè)簡(jiǎn)單句子,以確保她沒有發(fā)生神經(jīng)中毒。此后幾天,她看來還算正常。但在治療后第五天,她在回答護(hù)士提問時(shí)開始胡言亂語,且她堅(jiān)信自己回答正確。

        隨后,碧兒瑟的情況急劇惡化,她開始不停地胡言亂語。很快,她就無法說出一些日常生活用品的名稱,也不知道自己身在何處。到她停止胡言亂語時(shí),她雙眼無神,進(jìn)而癲癇發(fā)作、四肢顫抖并尿濕病床。醫(yī)生為她注射抗癲癇藥物,并在她喉部插管以幫助呼吸。但藥物似乎無效,癲癇依然厲害的碧兒瑟被強(qiáng)制捆綁、固定在病床上。此后她陷入昏迷。誰也沒想到的是,第二天傍晚她竟奇跡般地醒了過來,甚至能自主呼吸!

        碧兒瑟醒來后環(huán)顧病房,卻不清楚自己身在何處,也不知道自己是誰。幾天后,她終于能開口說出簡(jiǎn)單句子,說出自己的名字并認(rèn)出朋友。就這樣,她重新找回了生命。出院后,因雙腳仍會(huì)顫抖,碧兒瑟需要攙扶才能走動(dòng)。她一度會(huì)把陌生人當(dāng)成熟識(shí)的朋友,還說自己見過某種根本不存在的蟲子,也無法握穩(wěn)湯勺或飯碗。但現(xiàn)在,除了端咖啡杯的手仍然顫抖,說話還不算利索,可以說她基本上已恢復(fù)正常。她又回到了單口相聲表演舞臺(tái),但這不等于說她的癌癥已經(jīng)徹底治愈。

        看到這里,你也許會(huì)問:CART療法究竟是一種什么療法?它為什么對(duì)一些癌癥看起來有很好的療效?它有什么副作用?它能否被用于治療其他種類的癌癥?現(xiàn)在,我們就來回答這些問題。

        方興未艾

        多年來,癌癥治療的基本手段是手術(shù)、化療和放療。過去20年里,像伊馬替尼(格列衛(wèi))和曲妥珠單抗(赫賽?。┻@樣的靶向藥物也成為癌癥治療的基本手段。而在過去幾年中,免疫療法異軍突起,被科學(xué)家稱為癌癥治療的“第五支柱”。

        過繼細(xì)胞療法(簡(jiǎn)稱ACT)是一類快速發(fā)展起來的免疫療法。該療法簡(jiǎn)單說就是采集并利用患者自身的免疫細(xì)胞來治療他們的癌癥。目前已研發(fā)出幾種ACT,而迄今為止在臨床研發(fā)中取得最好成果、被譽(yù)為癌癥突破性療法的正是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(簡(jiǎn)稱CART療法)。

        目前基本恢復(fù)正常的碧兒瑟。

        2017年以前,CART療法的應(yīng)用還僅限于臨床試驗(yàn),主要用于晚期血癌患者。但這些案例仍然受到科學(xué)家和公眾高度關(guān)注.原因很簡(jiǎn)單——CART療法對(duì)一些患者(包括兒童和成人)有顯著治療效果,而其他治療方法對(duì)這些患者都不起作用。

        2017年,美國(guó)國(guó)家食品和藥品管理局(簡(jiǎn)稱FDA)批準(zhǔn)了兩種CART療法上市,其中一種用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱ALL),另一種用于治療成人晚期淋巴瘤。一些科學(xué)家認(rèn)為,在許多方面,例如在治療乳腺癌和結(jié)直腸癌等實(shí)體癌的有效性方面,CART療法和其他幾種ACT療法都還不太成熟。不過,這方面目前也有一些進(jìn)展。

        不同類型的ACT療法仍在研發(fā)中。經(jīng)過幾十年的艱苦研究,ACT療法領(lǐng)域終于迎來重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。就在剛剛過去的幾年中,CART療法以及其他ACT療法取得重大進(jìn)展。科學(xué)家對(duì)這些治療方法的作用機(jī)制有更深理解,并將把這些知識(shí)運(yùn)用到后續(xù)的研發(fā)和測(cè)試中。

        科學(xué)家認(rèn)為,在接下來幾年中,ACT系列療法將取得前所未有的進(jìn)展,必將刷新人們對(duì)過繼細(xì)胞療法的認(rèn)知。

        CART細(xì)胞尋靶癌細(xì)胞(示意圖)。

        活性藥物

        嵌合抗原受體T細(xì)胞(簡(jiǎn)稱CART細(xì)胞。CART療法就是把CART細(xì)胞作為治療藥物的一種療法)可被看作是給予患者的一種活性藥物。T細(xì)胞在協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答和殺死被病原體感染的細(xì)胞方面發(fā)揮著重要作用,因此被稱為免疫系統(tǒng)的“工兵”。CART療法需要抽取患者血液并從中分離出T細(xì)胞。接下來,利用被去除了致病基因的病毒細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造,使其表面產(chǎn)生嵌合抗原受體(即CAR)。這種特殊受體是一種合成(而非自然存在)的分子,它可以使T細(xì)胞識(shí)別并附著于腫瘤細(xì)胞表面特定的蛋白質(zhì)或抗原。目前療法的最新成果是尋靶(針對(duì)性攻擊)B細(xì)胞上的一種抗——CD19。在設(shè)于治療現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)驗(yàn)室,一旦采集的T細(xì)胞通過基因改造成表達(dá)抗原特異性的CART細(xì)胞后,它們就會(huì)增殖至數(shù)百萬至數(shù)億個(gè)(根據(jù)患者體重和治療周期決定)CART細(xì)胞。最后一步就是將CART細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。如果一切順利,那么CART細(xì)胞將在患者體內(nèi)繼續(xù)增殖,利用經(jīng)過基因改造后表達(dá)的受體來識(shí)別并殺死那些表面藏有抗原(例如CD19抗原)的癌細(xì)胞。

        CART細(xì)胞制備

        越來越多的CART療法正在研發(fā)中,有的已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。雖然這些療法之間存在很大差異,但它們也有共同點(diǎn)。細(xì)胞表面的CAR由合成抗體的片段(或稱結(jié)構(gòu)域)組成。這些片段可影響受體對(duì)腫瘤細(xì)胞上抗體的識(shí)別,或影響受體與抗原的結(jié)合。

        受體要發(fā)揮作用,就需要接收來自細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)。因此,每個(gè)CART細(xì)胞在內(nèi)部都有“信號(hào)域”和“共刺激域”將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞表面的受體。這些不同的結(jié)構(gòu)域影響著細(xì)胞的整體功能。

        隨著時(shí)間推移,CART細(xì)胞內(nèi)工程技術(shù)的進(jìn)展使改造后的T細(xì)胞能夠在輸回患者體內(nèi)后繼續(xù)增殖,并在循環(huán)中存活更長(zhǎng)時(shí)間??茖W(xué)家在生產(chǎn)一批CART細(xì)胞的耗時(shí)方面也取得了進(jìn)展——最初生產(chǎn)需要幾個(gè)星期,而現(xiàn)在已縮短到7天以內(nèi)。

        效果良好

        CART療法的最初發(fā)展主要集中在最常見的兒童癌癥——急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)。治療結(jié)果表明,80%以上被確診患有B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童可通過化療被治愈。但對(duì)于那些經(jīng)歷化療或干細(xì)胞移植后癌癥復(fù)發(fā)的患者,一直缺乏其他有效治療手段。

        事實(shí)上,復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童癌癥患者死亡的頭號(hào)原因。科學(xué)家已經(jīng)在兒童和年輕成人復(fù)發(fā)ALL或現(xiàn)有療法無效的患者中進(jìn)行了幾項(xiàng)CART療法試驗(yàn)。在其中一項(xiàng)早期試驗(yàn)中,使用的是CD19靶向CART細(xì)胞。在試驗(yàn)中接受治療的30名患者中,有27名的所有癌癥跡象消失(即完全緩解),其中許多患者在治療后很久仍未出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。

        CART療法怎樣進(jìn)行?

        進(jìn)行療法需耗時(shí)幾周,這個(gè)過程可劃分為以下幾個(gè)階段:

        1.在患者手臂靜脈處插入導(dǎo)管,以便從血液中提取T細(xì)胞。這需要2~3小時(shí)。

        2.提取的T細(xì)胞被運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室,經(jīng)過基因改造成為CART細(xì)胞。這需要2~3周。

        3.通過靜脈滴注將CART細(xì)胞輸回患者的血液系統(tǒng)。這需要幾個(gè)小時(shí)。

        4.細(xì)胞在體內(nèi)攻擊并殺死癌細(xì)胞。接受CART療法的患者將受到密切監(jiān)測(cè)。

        這些早期成果為針對(duì)ALL患兒和青少年患者的CD19靶向CART療法更大規(guī)模的試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。在醫(yī)藥公司資助下,許多參與試驗(yàn)的患者的病情得到完全而持續(xù)的緩解。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果,F(xiàn)DA在2017年8月批準(zhǔn)了該療法上市。雖然CD19靶向CART療法最初是在成人中進(jìn)行測(cè)試的,但在ALL患兒中也取得良好進(jìn)展。

        CD19靶向療法已被證明在治療淋巴癌方面同樣成功。有研究顯示,在參與試驗(yàn)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌患者中超過半數(shù)對(duì)該療法產(chǎn)生了完全反應(yīng)。這彰顯了這種方法對(duì)治療侵襲性淋巴瘤患者的潛力,而在此之前這些患者實(shí)際上無法被治愈。

        更大規(guī)模的后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了早期結(jié)果,因此FDA批準(zhǔn)CART療法用于一些淋巴癌治療的臨床試驗(yàn)。迄今為止,CART療法治療淋巴癌已取得令人難以置信的成功。科學(xué)家預(yù)測(cè),CART療法有很大概率會(huì)成為幾種淋巴癌的常用療法。CART療法的突飛猛進(jìn),甚至超出了那些很早就看好它的人的期望。

        CART療法最初被認(rèn)為是一種“精品療法”,治療對(duì)象僅限于一個(gè)非常小而明確的患者群體。過去5年來在CART療法方面的嘗試,其中包括生物制藥行業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域,改變了該療法的應(yīng)用前景。原本處于癌癥末期的一些患者,在接受CART治療后病情得到真正而持久的緩解。他們不僅延續(xù)了壽命,而且生活質(zhì)量良好。難怪各界對(duì)CART療法寄予厚望。

        左圖為患者在接受CART治療前的腎腫瘤。

        右圖顯示,患者在接受CART治療兩個(gè)月后,腎腫瘤全面消退。

        毒副作用

        像所有癌癥療法一樣,CART療法也有副作用,甚至有致死風(fēng)險(xiǎn)。其中最常見的副作用就是細(xì)胞因子釋放綜合征(簡(jiǎn)稱CRS)。作為與免疫相關(guān)的功能之一,T細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞因子(化學(xué)信使)來幫助刺激和引導(dǎo)免疫應(yīng)答。也就是說,細(xì)胞因子的釋放本不奇怪。但在發(fā)生CRS時(shí),細(xì)胞因子異常迅速和大量釋放到血液中,會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)十分危險(xiǎn)的高熱和血壓急劇下降。具有諷刺意味的是,CRS被認(rèn)為是CART療法的“靶上”效應(yīng)。也就是說,CRS的存在證明活性T細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮了作用。一般來說,在接受CART療法之前曾患其他疾病的患者更可能出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS。

        許多患者(包括兒童和成人)可通過標(biāo)準(zhǔn)支持療法(包括采用類固醇)來處理CRS。隨著科學(xué)家在CART療法方面獲得更多經(jīng)驗(yàn),副作用CRS也得到更好的處理。舉例來說,幾年前嚴(yán)重CRS患者都有特別高的IL-6(T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞應(yīng)答炎癥所釋放的細(xì)胞因子)水平,因此,阻斷IL-6活性成為關(guān)鍵。而采用治療兒童關(guān)節(jié)炎等炎癥的藥物托珠單抗能迅速解決大多數(shù)患者的IL-6問題。目前,使用托珠單抗已成為治療重度CRS的標(biāo)準(zhǔn)療法。

        CART療法的另一個(gè)潛在副作用_脫靶效應(yīng),是指B細(xì)胞大量死亡,也被稱為B細(xì)胞再生障礙性貧血。療法攻擊的CD19抗原也在正常的B細(xì)胞(B細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生殺死病原體的抗體)上表達(dá),所以這些正常的B細(xì)胞經(jīng)常被輸注的CART細(xì)胞殺死,這造成所需抗體不足。為了補(bǔ)充抗體,許多患者必須接受免疫球蛋白治療,為他們提供對(duì)抗感染所必需的抗體。

        最近,CART療法的另一個(gè)潛在的致命副作用——腦腫脹(腦水腫)出現(xiàn)在一些正在進(jìn)行的CART療法試驗(yàn)中,而臨床試驗(yàn)中已有多名患者因療法誘發(fā)的腦水腫而死亡。不過這個(gè)現(xiàn)象似乎具有局限性,因?yàn)椴⒎撬携煼ㄔ囼?yàn)都出現(xiàn)了腦水腫的情況。

        其他副作用(如神經(jīng)中毒導(dǎo)致意識(shí)模糊或癲癇發(fā)作等)雖然在大多數(shù)CART療法試驗(yàn)中都出現(xiàn)了,但幾乎所有患者的癥狀都是短暫且可逆的。有科學(xué)家提出神經(jīng)中毒可能與CRS有關(guān),但這并非定論。

        找到避免CART療法副作用的方法

        CART療法好,卻有嚴(yán)重的副作用。在一項(xiàng)新研究中,科學(xué)家微調(diào)了CAR分子的形狀和序列,使得CART細(xì)胞能殺死癌細(xì)胞,但產(chǎn)生的細(xì)胞因子更少,從而讓患者的身體有時(shí)間清除血液中的細(xì)胞因子。經(jīng)過改進(jìn)的CART細(xì)胞大量繁殖并分化進(jìn)患者的記憶細(xì)胞,這樣就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抗癌效果,并且沒有毒性。這一方法已經(jīng)過小規(guī)模臨床測(cè)試并且成功。科學(xué)家希望,有朝一日CART療法能夠在門診部開展。

        新靶抗原

        對(duì)CART療法的研究正快馬加鞭。雖然其中大多數(shù)療法針對(duì)的是血癌患者,但針對(duì)實(shí)體癌的研究也越來越多。例如,隨著生物制藥行業(yè)越來越多涉足該領(lǐng)域,測(cè)試CART療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量急劇上升,從5年前的屈指可數(shù)發(fā)展到了現(xiàn)在的180多個(gè)。

        迄今為止進(jìn)行的大多數(shù)試驗(yàn)都使用CD19靶向CART細(xì)胞,但這種情況正在迅速改變,這在一定程度上是必要的。舉個(gè)例子,一些ALL患者對(duì)CD19靶向治療無應(yīng)答。即使是在治療后得到完全緩解的患者,也有多達(dá)1/3的人會(huì)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。其中許多復(fù)發(fā)與ALL細(xì)胞不再表達(dá)CD19有關(guān),這種現(xiàn)象被稱為抗原丟失。

        科學(xué)家正在測(cè)試靶向CD22蛋白的CART療法對(duì)晚期ALL患兒和年輕成人患者的效果,因?yàn)檫@種蛋白也經(jīng)常被ALL細(xì)胞過度表達(dá)。在第一項(xiàng)針對(duì)CD22靶向的CART療法的試驗(yàn)中,大多數(shù)接受治療的患者病情完全緩解,其中包括最初對(duì)CD19靶向治療產(chǎn)生完全緩解后仍有癌癥發(fā)展的患者。研究顯示,與CDl9靶向CART療法的情況相似,CD22靶向治療后的復(fù)發(fā)也不少見,但仍有很大空間可在現(xiàn)有基礎(chǔ)上延長(zhǎng)病情緩解的持續(xù)時(shí)間。

        延長(zhǎng)病情緩解持續(xù)時(shí)間并阻止(哪怕不能完全阻止)抗原丟失的一個(gè)可能方法,是同時(shí)攻擊多個(gè)抗原。目前已經(jīng)有科研團(tuán)隊(duì)在初期臨床試驗(yàn)中測(cè)試同時(shí)尋靶CD19和CD22的T細(xì)胞。與此同時(shí),他們還在測(cè)試一種同時(shí)尋靶CD19和CD123(白血病細(xì)胞上常見的另一種抗原)的CART療法。對(duì)動(dòng)物模型的早期研究表明,這種雙重尋靶有可能防止抗原丟失?,F(xiàn)已在其他血液癌癥中發(fā)現(xiàn)CART療法的抗原靶點(diǎn),其中包括多發(fā)性骨髓瘤??茖W(xué)家已經(jīng)研發(fā)出尋靶BCMA蛋白(一種幾乎存在于所有骨髓瘤細(xì)胞中的蛋白)的CART療法。在針對(duì)晚期多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的尋靶BCMA蛋白的CART療法早期臨床試驗(yàn)中,超過半數(shù)患者的病情因接受治療而完全緩解?,F(xiàn)在已經(jīng)啟動(dòng)的一項(xiàng)試驗(yàn),在更大的患者群體中測(cè)試尋靶BCMA蛋白的T細(xì)胞。

        T細(xì)胞同時(shí)尋靶CD19和CD22。

        更多應(yīng)用

        一些科學(xué)家認(rèn)為,CART療法將在治療實(shí)體癌方面取得成功。也有人認(rèn)為,要找出可尋靶的實(shí)體癌抗原非常困難,這也是要將CART治療應(yīng)用于實(shí)體癌的主要挑戰(zhàn)。迄今試圖找到實(shí)體癌表面特異性抗體的所有研究基本上均告失敗。

        科學(xué)家猜測(cè),絕大多數(shù)腫瘤抗原都存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi),而CAR只能與細(xì)胞表面抗原結(jié)合,所以無法觸及這些腫瘤抗原。正如已經(jīng)在黑色素瘤中顯示的那樣,其他形式的ACT可能更適合實(shí)體癌,但這不等于應(yīng)該放棄對(duì)CART療法應(yīng)用于實(shí)體癌的研究。例如,有科學(xué)家正在進(jìn)行尋靶蛋白間皮素的CART療法試驗(yàn),該蛋白在一些最致命癌癥(包括胰腺癌和肺癌)的腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)??茖W(xué)家也在嘗試尋靶EGFRvⅢ蛋白(一種存在于侵襲性腦癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤——惡性膠質(zhì)瘤患者的幾乎所有腫瘤細(xì)胞上的蛋白)。但這些試驗(yàn)的早期結(jié)果大多并沒有像在血癌中那樣成功,因?yàn)閷?shí)體癌周圍的微環(huán)境成分會(huì)鈍化免疫反應(yīng)。

        成功對(duì)抗實(shí)體癌可能需要一種“超級(jí)T細(xì)胞”,這種T細(xì)胞經(jīng)改造后能克服許多晚期實(shí)體癌的免疫抑制環(huán)境??茖W(xué)家正致力于開發(fā)一種具有這些特性的CART細(xì)胞——“裝甲”CART細(xì)胞。

        加緊試驗(yàn)

        CART療法的其他改進(jìn)版正在試驗(yàn)中。其中一種方法是使用非采集自患者自身的免疫細(xì)胞,而是使用來自健康志愿者的免疫細(xì)胞來開發(fā)CART療法。這種方法的價(jià)值在于可立即使用現(xiàn)成的CART療法,而不需要為每個(gè)患者單獨(dú)定制療法。

        目前,法國(guó)一家公司已經(jīng)在美國(guó)啟動(dòng)了現(xiàn)成的CD19靶向CART療法I期試驗(yàn),用于晚期急性髓系白血病患者。該公司產(chǎn)品此前已經(jīng)在歐洲進(jìn)行測(cè)試,測(cè)試對(duì)象包括2名患有ALL的嬰兒,他們均得到有效治療,而在此之前他們已經(jīng)嘗試過所有其他治療方案。

        與此同時(shí),許多其他方法也正在研究中。例如,科學(xué)家正利用納米技術(shù)在人體內(nèi)制造CART細(xì)胞,并利用基因編輯技術(shù)更精確地改造T細(xì)胞,開發(fā)具有“關(guān)閉開關(guān)”的CART細(xì)胞。這種細(xì)胞可以避免或限制像CRS這樣的副作用。

        用CART療法治療實(shí)體癌

        采用常規(guī)癌癥藥物治療像惡性膠質(zhì)瘤(最常見也最致命的腦癌)這樣的實(shí)體癌很困難,原因是大多數(shù)癌癥藥物所含分子都太大而無法穿越血腦屏障。采用CART療法治療惡性膠質(zhì)瘤所面臨的主要挑戰(zhàn)之一是并非所有腫瘤都表達(dá)T細(xì)胞能攻擊的靶點(diǎn)。在最近一項(xiàng)研究中,科學(xué)家對(duì)準(zhǔn)的靶點(diǎn)是表皮生長(zhǎng)因子受體(簡(jiǎn)稱EGFR)變體Ⅲ(簡(jiǎn)稱EGFRvⅢ),它是存在于許多但并非所有惡性膠質(zhì)瘤表面的突變致癌蛋白。

        為了提高CART細(xì)胞的攻擊性,科學(xué)家決定尋靶第二個(gè)抗原——EGFR的野生型。由于EGFR在人體的許多細(xì)胞中都存在,因此尋靶這種蛋白的藥物會(huì)引起嚴(yán)重副作用。為了避免這種副作用,科學(xué)家創(chuàng)制了一種能被遞送進(jìn)大腦底部腦脊液的CART細(xì)胞。它進(jìn)入大腦后,分泌第二種免疫治療藥物——雙特異T細(xì)胞銜接器(簡(jiǎn)稱BiTE)。BiTE是能夠把殺癌T細(xì)胞引導(dǎo)至特異靶點(diǎn)的抗體。

        雖然BiTE比基于抗體的藥物分子小,但皮下注射仍然無法穿越血腦屏障,因此產(chǎn)生BiTE的CART細(xì)胞能通過尋靶第二抗原產(chǎn)生局部殺癌作用,這樣就能克制腫瘤特異性,一次尋靶兩種抗原。因?yàn)锽iTE是在血腦屏障的另一側(cè)產(chǎn)生的,數(shù)量也不多,所以不會(huì)對(duì)其他器官有毒性。

        但現(xiàn)有的CART療法尚需投入更多研究。對(duì)于在ALL患兒治療過程中如何更快發(fā)揮CART療法的潛力方面,科學(xué)家認(rèn)為提升空間很大。這對(duì)于那些在初始化療(通常需要兩年半時(shí)間)后疾病復(fù)發(fā)的高危人群尤為重要。在這種情況下,如果早期指標(biāo)表明這些高危患者沒有對(duì)化療產(chǎn)生最佳反應(yīng),就可以停止化療,患者可以轉(zhuǎn)而使用CART療法進(jìn)行治療。對(duì)于其中對(duì)CART療法反應(yīng)良好的患者來說,他們可以省去兩年以上的化療時(shí)間,這難道還不夠振奮人心?

        ACT:TIL、TCR和CAR

        在ACT分類下的細(xì)胞療法中,CART療法受到最多關(guān)注。但其他形式的ACT在小型臨床試驗(yàn)中也顯示出光明前景,其中一些療法將被應(yīng)用到實(shí)體癌患者中。

        其中一種方法是利用已經(jīng)穿透腫瘤及其周圍環(huán)境的免疫細(xì)胞,即腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱TIL)??茖W(xué)家曾使用TIL成功治療晚期癌癥患者一最初是黑色素瘤,后來又治療了宮頸癌等其他幾種癌癥。最近,科學(xué)家新開發(fā)了一種識(shí)別TIL的技術(shù),它能識(shí)別具有癌癥特定突變的癌細(xì)胞。在一些病例中,這種方法導(dǎo)致晚期結(jié)直腸癌和肝癌患者的腫瘤消退。

        ACT的另一種主要方法涉及改造患者的T細(xì)胞,以表達(dá)一種特定T細(xì)胞受體(簡(jiǎn)稱TCR)。CAR使用部分人工合成的抗體,這些抗體只能識(shí)別細(xì)胞表面的特定抗原,而TCR使用自然存在的受體,能識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的抗原。這些抗原的小片段(MHC復(fù)合物蛋白質(zhì)的一部分)被運(yùn)送到細(xì)胞表面,并“呈遞”給免疫系統(tǒng)。

        迄今為止,TCR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在多種實(shí)體癌患者中進(jìn)行了測(cè)試,這類療法在治療黑色素瘤和肉瘤方面被寄予厚望。

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