魏秋紅，劉曉月，王盼，張文銳

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春130000)

據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，癌癥是導(dǎo)致人類死亡的主要原因，其縮短了預(yù)期壽命，威脅人類的生命健康[1]。目前全世界惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率正逐年增加，我國(guó)惡性腫瘤的病死率居世界首位[2]，呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)惡性腫瘤是我國(guó)惡性腫瘤的主要死因[3]。抗腫瘤治療的方法主要包括手術(shù)治療、化療、放療、免疫治療、中醫(yī)治療等，而化療是目前針對(duì)惡性腫瘤治療的主要方法?；熕幬锏闹饕愋桶?xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、腫瘤細(xì)胞毒制劑、細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、腫瘤化學(xué)預(yù)防劑以及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑等?？鼓[瘤治療之所以困難是由于化療的療效不確定，且不良反應(yīng)顯著，因此尋找新的治療靶點(diǎn)、抗癌活性藥物及研究方法顯得尤為重要?？鼓[瘤新藥篩選的主要來源包括天然產(chǎn)物有效成分、新化學(xué)物質(zhì)的合成、生物治療藥物以及老藥新用。然而，在化學(xué)藥物應(yīng)用過程中，可出現(xiàn)多種臨床不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害以及骨髓抑制等[4]，多與藥物選擇及應(yīng)用不當(dāng)相關(guān)。因此，合理應(yīng)用抗腫瘤藥物，不僅可以提高臨床療效，還可以減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生?，F(xiàn)就抗腫瘤藥物的分類及藥效學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1 抗腫瘤藥物的分類

1.1烷化劑類藥物 在各種抗腫瘤藥物中，烷化劑可能是應(yīng)用最廣泛的一類[5]。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，與細(xì)胞的蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞有直接毒性作用；另外，烷化劑化學(xué)性質(zhì)高度活潑，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，由烷基化和載體構(gòu)成，在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化分解而發(fā)揮作用[6]。烷化劑類代表藥物有卡莫司汀、鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺和米爾法蘭等，由于鹽酸氮芥在治療惡性淋巴瘤中的應(yīng)用，烷化劑已成為最重要的一類癌癥化療藥物[7-8]。Jin等[9]研究指出，新型烷基化脫乙?；敢种苿┓肿覧DO-S101與阿糖胞苷聯(lián)合可協(xié)同增強(qiáng)急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞的凋亡。烷化劑類藥物合成簡(jiǎn)單，對(duì)腫瘤治療具有重要價(jià)值，但其選擇性差，不良反應(yīng)大，且容易產(chǎn)生耐藥，因此研發(fā)新型藥物對(duì)提高腫瘤治療的療效、減少不良反應(yīng)具有重要價(jià)值。

1.2抗腫瘤抗生素 聯(lián)合應(yīng)用多種抗腫瘤藥物可提高化療的療效，而抗腫瘤抗生素類藥物是多數(shù)聯(lián)合化療治療方案中均會(huì)用到的一類藥物。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，抗腫瘤抗生素類藥物可分為蒽環(huán)類、烯二炔類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、苯并二吡咯類等?？鼓[瘤抗生素類代表藥物有絲裂霉素、表柔比星、阿霉素、博來霉素、多柔比星等，其中，表柔比星是抗骨肉瘤最有效的藥物之一。Yu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，表柔比星可通過上調(diào)微RNA(microRNA，miRNA/miR)-1301水平抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而增加藥物敏感性。而阿霉素、絲裂霉素較常用于聯(lián)合化療用藥，可從分子水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制。研究提示，抗生素類藥物對(duì)惡性腫瘤具有較好的治療效果，但不良反應(yīng)廣泛[11-12]。王永民[13]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈或肌內(nèi)注射復(fù)方苦參注射液可緩解抗腫瘤抗生素類藥物引起的不良反應(yīng)。目前大多數(shù)抗腫瘤抗生素藥物還處于快速發(fā)展時(shí)期，價(jià)格相對(duì)較便宜，因此合理應(yīng)用該類藥物可使更多的腫瘤患者受益，同時(shí)，應(yīng)注意降低化療藥物的不良反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量。

1.3抗腫瘤激素類藥物 對(duì)于激素依賴性惡性腫瘤(如乳腺癌、子宮癌、前列腺癌)的治療通常輔助內(nèi)分泌治療，可應(yīng)用抗腫瘤激素類藥物選擇性作用于激素受體，阻斷其與受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，且該類藥物對(duì)正常組織無抑制作用[14]。目前常用的抗腫瘤激素類藥物主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、促性腺激素釋放激素類似物、芳香酶抑制劑、抗雄激素藥物等?？鼓[瘤激素類代表藥物有他莫昔芬、屈洛昔芬、來曲唑、氨魯米特、亮丙瑞林、戈那瑞林等。近年來，由于乳腺癌等疾病發(fā)病率的升高，抗腫瘤激素類藥物的應(yīng)用也顯著增加。趙雪麗等[15]通過對(duì)2014—2016年成都地區(qū)25家醫(yī)院抗腫瘤藥物使用狀況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤激素類藥物的使用頻率已代替抗代謝性藥物居于第二位。然而，耐藥性仍是大多數(shù)抗腫瘤激素類藥物應(yīng)用中的一大難題。miRNA失調(diào)可能與耐藥性有關(guān)，有研究認(rèn)為，miR-342和miR-1226可能與他莫昔芬對(duì)乳腺癌細(xì)胞的耐藥有關(guān)[16]。Dondoo等[17]指出，重組人半乳糖凝集素3可通過增強(qiáng)雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性和相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)抗前列腺素癌中抗雄激素藥物的耐藥性。此外，部分抗腫瘤激素類藥物的價(jià)格相對(duì)昂貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。

1.4金屬鉑類藥物 自1979年引入順鉑以來，鉑類抗腫瘤藥物已被廣泛用于各種惡性腫瘤的臨床治療[18]。到目前為止，全球已有3種鉑類藥物(順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)用于癌癥的治療[19]。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，最早應(yīng)用于臨床，被公認(rèn)為卵巢癌和睪丸癌治療的一線用藥，但大劑量應(yīng)用會(huì)造成腎功能損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，鉑類藥物應(yīng)用過程中可能產(chǎn)生心臟毒性(如心律失常、心絞痛、心肌炎、血栓栓塞事件、高血壓和心力衰竭)，尤其是順鉑引起的心臟毒性更顯著[20-23]。目前普遍認(rèn)為鉑類藥物的心臟毒性是劑量依賴性的[24]。由于順鉑引起的心臟毒性通常無明顯的臨床表現(xiàn)，可能無法檢測(cè)到，因此順鉑的心臟毒性作用可能會(huì)被忽略[18]。在臨床實(shí)踐中，使用鉑類藥物時(shí)要注意心臟的檢測(cè)，并仔細(xì)觀察心臟的癥狀、體征以及相應(yīng)的檢查?？ㄣK為第二代鉑類抗癌藥，與順鉑作用機(jī)制相同，但腎毒性低于順鉑。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌及胰腺癌等，對(duì)結(jié)直腸癌中晚期患者的療效較好，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制等，超劑量應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性。富馬酸二甲酯是一種用于多發(fā)性硬化癥的口服藥物，對(duì)氧化應(yīng)激具有神經(jīng)保護(hù)作用。Miyagi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯對(duì)治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的慢性周圍神經(jīng)病變有效，且不會(huì)影響奧沙利鉑的抗腫瘤活性。鑒于鉑類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的特殊性，臨床常聯(lián)合應(yīng)用其他化療藥物以減少其不良反應(yīng)。奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺及紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同作用。

1.5抗代謝藥物 抗代謝藥物是一類通過干擾必需的生化過程而起效的抗腫瘤藥物，包括胸苷酸合成酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、二氫葉酸還原酶抑制劑、嘌呤核苷酸合成抑制劑等[26]。常見的抗代謝類代表藥物有5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等，其中5-氟尿嘧啶及其前藥卡培他濱廣泛用于多種實(shí)體惡性腫瘤的治療，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌和頭頸癌，5-氟尿嘧啶最常見的藥物毒性包括胃腸道反應(yīng)(如腹痛、腹瀉、惡心)、骨髓抑制和皮膚毒性[26-28]。此外，Lim等[29]研究發(fā)現(xiàn)，性別可作為預(yù)測(cè)誘發(fā)與5-氟尿嘧啶治療相關(guān)毒性(脫發(fā)、白細(xì)胞減少等)的重要臨床因素；同時(shí)，女性大腸癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率更高。目前抗代謝藥物在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，據(jù)曹瑞麗等[30]對(duì)2014—2016年解放軍第264醫(yī)院抗腫瘤藥應(yīng)用情況分析發(fā)現(xiàn)，抗代謝類藥物的臨床應(yīng)用最多。

1.6抗腫瘤植物藥 目前臨床應(yīng)用較廣泛的抗腫瘤植物藥包括生物堿類抗腫瘤藥物、萜類抗腫瘤藥物、多酚類抗腫瘤藥物、多糖類抗腫瘤藥物等，其中生物堿類抗腫瘤藥物(如喜樹堿類、長(zhǎng)春堿類)臨床應(yīng)用較多。喜樹堿及其衍生物可通過特異性抑制拓?fù)涿涪竦幕钚远l(fā)揮抗癌作用，而伊立替康是一種水溶性喜樹堿衍生物，具有抗結(jié)直腸癌和小細(xì)胞肺癌的臨床活性。Waterhouse等[31]研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康的脂質(zhì)納米顆粒制劑Irinophore CTM的胃腸道毒性顯著低于伊立替康，可單獨(dú)使用或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用。

長(zhǎng)春堿類化合物可通過結(jié)合微管蛋白抑制微管的聚合而抑制細(xì)胞的分裂和增殖，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，代表藥物有長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿等。長(zhǎng)春新堿是急性淋巴細(xì)胞白血病治療的核心化療藥物，但多數(shù)患者在臨床應(yīng)用過程中會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。Sajdky等[32]研究指出，肥胖是長(zhǎng)春新堿引起的周圍神經(jīng)病變的潛在危險(xiǎn)因素。

萜類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、青蒿素等，其中紫杉醇是從紅豆杉的樹皮中分離提純出來的單體二萜生物堿類化合物，可通過抑制腫瘤細(xì)胞微管蛋白的合成，使微管蛋白不易解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。王亞婷等[33]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)體可達(dá)到與傳統(tǒng)紫杉醇相似的療效，但紫杉醇脂質(zhì)體有助于減輕神經(jīng)毒性、脫發(fā)和肌痛的毒性。

1.7分子靶向藥物 分子靶向治療又稱“生物導(dǎo)彈”，其在細(xì)胞水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入人體后可與致癌位點(diǎn)選擇性特異結(jié)合并發(fā)揮作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)損傷正常的組織細(xì)胞。治療效果與藥物自身特性以及腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及異常狀態(tài)密切相關(guān)。分子靶向治療選擇依賴于分子病理學(xué)診斷[34]，然而，由于腫瘤異質(zhì)性病理學(xué)檢查不能獲得腫瘤的全部信息，分子靶向治療的療效不一定與預(yù)期療效一致。

目前針對(duì)腫瘤的靶向治療位點(diǎn)主要從酪氨酸激酶受體家族、抗血管生成及其相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路等方面入手。酪氨酸激酶受體家族由4個(gè)酪氨酸激酶受體組成，即ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4[35-36]。拉帕替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體2雙重酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷乳腺癌中人表皮生長(zhǎng)因子受體2的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)揮抗癌作用，但由于溶解性差限制了其臨床應(yīng)用。有研究提出，拉帕替尼的聚乙二醇化脂質(zhì)體制劑可增強(qiáng)拉帕替尼的抗腫瘤作用，可更大程度地減小腫瘤體積，且可顯著降低心臟毒性和肝毒性[37]。

靶向治療在早期應(yīng)用中療效較好，在后期應(yīng)用中則會(huì)出現(xiàn)一系列問題(如腫瘤耐藥性或藥物抵抗)，不能更好地延長(zhǎng)腫瘤患者的總生存期。相信隨著高通量基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤進(jìn)行個(gè)體化診斷和分型，制訂個(gè)性化治療方案，以獲得更好的生存益處并達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療[38]。

1.8生物活性肽 研究發(fā)現(xiàn)，生物活性肽在抗腫瘤尤其對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有獨(dú)特性[39]。目前發(fā)現(xiàn)的生物活性肽來源有動(dòng)物、植物和海洋生物[40]。雖然生物活性肽的來源、結(jié)構(gòu)相同，但均有較好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。作為一種新興藥物，生物活性肽具有多種功能，且具有廣譜適用性、高效性、高選擇性及低毒性等特點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊，成為藥物開發(fā)的新熱點(diǎn)。

近年來，抗腫瘤藥物的研發(fā)主要面臨兩大難題：增強(qiáng)抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性，以使其在不損害正常細(xì)胞的情況下盡可能殺死腫瘤細(xì)胞；降低抗腫瘤藥的毒性，不良事件的發(fā)生可能導(dǎo)致抗癌治療的調(diào)整或停止，從而影響患者的生存率。近年來，隨著生命科學(xué)的發(fā)展，腫瘤的治療也進(jìn)入一個(gè)新的階段。

2 抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及藥效學(xué)研究

抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤進(jìn)展的同時(shí)，也可損傷正常細(xì)胞，導(dǎo)致脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)[41]。藥物的不良反應(yīng)是指在常規(guī)的用法及用藥劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。通過分析不良反應(yīng)與藥物應(yīng)用的關(guān)系，可以預(yù)測(cè)可能的不良事件，以更好地服務(wù)于臨床。

在抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用過程中，不良反應(yīng)的發(fā)生除了與腫瘤藥物應(yīng)用的指征有關(guān)外，還與藥物品種、給藥方案、用藥途徑、溶媒的選擇、藥物劑量、濃度以及是否存在配伍禁忌等密切相關(guān)。丁瑩[42]回顧性分析82例抗腫瘤藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)靜脈用藥更易引發(fā)藥物不良反應(yīng)，因此在靜脈給藥時(shí)需進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。余嘉銳等[41]對(duì)抗腫瘤藥物靜脈用藥的大樣本研究結(jié)果顯示，藥物的不合理應(yīng)用包括溶媒選擇不當(dāng)、藥物劑量與藥物濃度不適宜以及配伍禁忌等，因此需要及時(shí)分析和處理臨床應(yīng)用中存在的問題，以確保在臨床應(yīng)用中合理使用。施中圓等[43]通過對(duì)部分口服抗腫瘤靶向藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)結(jié)合模型分析發(fā)現(xiàn)，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)可用于評(píng)價(jià)藥理學(xué)反應(yīng)、測(cè)定藥物推薦劑量以及評(píng)估不良反應(yīng)，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供了重要依據(jù)。此外，王秀麗等[44]提出，需要提高藥師水平以提高其審方能力，避免或減少藥品不良反應(yīng)，確?？鼓[瘤藥物的安全、合理使用。

國(guó)外也有對(duì)抗腫瘤藥物藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)的基礎(chǔ)研究。(4S,5S)-4-羥基-3，5-二甲氧環(huán)己-2-烯酮[(4S，5S)-4-Hydroxy-3,5-dimethoxycyclohex-2-enone，HDE]是從粗毛纖孔菌中分離的化合物，可以抑制HepG2細(xì)胞的增殖。Yang等[45]通過體外實(shí)驗(yàn)對(duì)HDE的體內(nèi)抗腫瘤作用、作用機(jī)制以及藥動(dòng)學(xué)和組織分布等進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HDE可顯著抑制小鼠H22肝癌細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)，而不損害臟器，因此，HDE可能適合用于治療肝癌。氨溴銨-X是一種正在開發(fā)用于癌癥治療的新型抗腫瘤蛋白藥物，Boufleur等[46]通過構(gòu)建健康小鼠模型對(duì)氨溴銨-X藥物分布及藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)氨溴銨-X可迅速分布至組織，進(jìn)而經(jīng)肝臟及腎臟代謝清除，且無器官累積效應(yīng)。

雖然不同國(guó)家地區(qū)抗腫瘤藥物應(yīng)用情況不同，但藥物的療效、不良反應(yīng)以及價(jià)格仍是化療藥物選擇的主要原因。新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則提出，合理應(yīng)用抗腫瘤藥物需要在病理組織學(xué)確診后，靶向藥物需在基因檢測(cè)明確后，同時(shí)應(yīng)在藥品說明書的指導(dǎo)下應(yīng)用，使用不能超出適應(yīng)證，通過科學(xué)化規(guī)范化管理，提高抗腫瘤藥物的合理用藥水平，安全有效地治療惡性腫瘤，爭(zhēng)取在相同治療成本的前提下，延長(zhǎng)患者的生存期，提高生活質(zhì)量[47]。

3 小 結(jié)

癌癥目前仍是導(dǎo)致人類死亡的主要原因，盡管早期發(fā)現(xiàn)對(duì)于疾病的診斷、治療及預(yù)后具有重要意義，但仍有多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于疾病中晚期，此時(shí)臨床治療相對(duì)被動(dòng)?；煂?duì)不能耐受手術(shù)以及術(shù)后輔助治療具有重要的臨床價(jià)值。但目前抗腫瘤化療藥物仍然存在耐藥性、費(fèi)用高等問題，如何提高藥物療效，減少藥物不良反應(yīng)以及研發(fā)新型有效的抗腫瘤藥物對(duì)于腫瘤的治療具有重要意義。同時(shí)，在藥物的臨床應(yīng)用中，應(yīng)嚴(yán)格把握正確的用藥方式、用藥劑量等，以提高藥物臨床利用率和療效，減少不必要的臨床不良反應(yīng)。