蔡雪軍，李永元，張立明

(天津市第五中心醫(yī)院(北京大學(xué)濱海醫(yī)院)肝膽外科，天津 300450)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類的健康。國家癌癥中心最新發(fā)布的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2015年中國 HCC發(fā)病率為26.92/10萬人，位于惡性腫瘤發(fā)病率的第三位，而病死率居第二位[1-2]。隨著技術(shù)的發(fā)展，肝癌的治療已取得了巨大進(jìn)步。在我國，直徑≤3 cm和直徑≤5 cm的早期肝癌術(shù)后5年生存率分別為85.3%和79.8%[3]。但是，由于HCC惡性程度高、進(jìn)展迅速、易轉(zhuǎn)移以及早期癥狀不明顯，大部分患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)處于中晚期，只有20%～30%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)[4]。由HCC轉(zhuǎn)移引起的各種并發(fā)癥而導(dǎo)致的肝功能衰竭是HCC的主要致死原因[5]。門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是HCC發(fā)生、發(fā)展過程中常見的并發(fā)癥，屬于HCC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為23%～44%[6-7]。如不予處理，PVTT患者的中位生存期只有2.7個(gè)月[8-9]。隨著PVTT的進(jìn)展，可引起門靜脈高壓癥、黃疸、肝功能損傷乃至衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患者的生命。因此，HCC合并PVTT的治療是現(xiàn)階段醫(yī)療領(lǐng)域的一個(gè)難題，目前仍缺乏有效的治療方案。對(duì)于HCC合并PVTT的治療，國外以口服索拉非尼為主要治療方式，且只能使患者獲得5.5～6.5個(gè)月的中位生存期[10-11]。我國作為一個(gè)肝癌大國，國內(nèi)對(duì)HCC合并PVTT的治療做了更多的嘗試。現(xiàn)就我國HCC合并PVTT的治療現(xiàn)狀及治療方式的選擇予以綜述。

1 我國HCC合并PVTT的治療現(xiàn)狀

1.1手術(shù)治療與經(jīng)皮導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療 國外對(duì)HCC合并PVTT的治療主要以巴塞羅那分期為主要參考標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)最新的巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)，HCC合并PVTT屬于巴塞羅那臨床肝癌分期的C期或D期，C期患者一般只建議應(yīng)用索拉非尼治療，或應(yīng)用其他已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的藥物進(jìn)行試驗(yàn)性治療；而D期患者，只建議進(jìn)行對(duì)癥支持治療[12]。東方肝膽分型依據(jù)PVTT侵犯門靜脈范圍分為四型，即Ⅰ型：癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支，又或微血管癌栓；Ⅱ型：癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型：癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型：癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；其中，Ⅰ型和Ⅱ型是手術(shù)適應(yīng)證，Ⅲ型是手術(shù)相對(duì)適應(yīng)證，Ⅳ型為手術(shù)禁忌證[13]。Wang等[14]對(duì)745例HCC合并PVTT的患者進(jìn)行了手術(shù)治療，結(jié)果顯示Ⅰ型患者術(shù)后中位生存期為15.9個(gè)月，Ⅱ型患者術(shù)后中位生存期為12.5個(gè)月，Ⅲ型患者術(shù)后中位生存期為6.0個(gè)月。高丹等[15]對(duì)HCC合并PVTT患者進(jìn)行了手術(shù)治療，71例患者的術(shù)后平均生存期為15.3個(gè)月，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見，依據(jù)東方肝膽分型有選擇性地對(duì)PVTT患者進(jìn)行手術(shù)治療是安全有效的。

TACE是指經(jīng)皮穿刺，利用選擇性或超選擇性導(dǎo)管將一定量的栓塞劑(一般為碘化油)以及相應(yīng)的化療藥注入腫瘤供血?jiǎng)用}。栓塞劑可封閉腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺乏營養(yǎng)而死亡；而化療藥可以直接作用于腫瘤局部，達(dá)到更好的化療效果，同時(shí)減輕化療的不良反應(yīng)。Zhang等[16]將320例肝癌合并PVTT患者分為兩組，單純手術(shù)組205例，聯(lián)合組115例，先進(jìn)行TACE治療，后進(jìn)行手術(shù)治療，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者的中位生存期為28.3個(gè)月，優(yōu)于單純手術(shù)組(11.2個(gè)月)。Peng等[17]將53例單純手術(shù)的PVTT患者與51例在手術(shù)后進(jìn)行TACE治療的PVTT患者進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的中位生存期為13個(gè)月，而單純手術(shù)組的中位生存期為9個(gè)月。在手術(shù)聯(lián)合TACE治療的基礎(chǔ)上，代柏樹等[18]進(jìn)行了序貫性門靜脈化療(portal vein chemotherapy，PVC)，結(jié)果顯示TACE+PVC組和TACE組的中位無瘤生存期及中位生存期分別為13.3個(gè)月/6.8個(gè)月和19.5個(gè)月/12.5個(gè)月，說明在TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PVC治療，可有效延長PVTT患者的生存期，治療效果良好。以上研究表明，手術(shù)與TACE的聯(lián)合治療方案安全有效，有利于延長患者的中位生存期，改善患者的預(yù)后。

1.2TACE與索拉非尼聯(lián)合治療 索拉非尼是口服多激酶抑制劑，能抑制多種細(xì)胞表面的酪氨酸激酶，如血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體[19-20]。索拉非尼對(duì)HCC的治療安全有效，因此被批準(zhǔn)作為肝癌的全身用藥[21]。陳慶錄和張冠平[22]選取HCC合并PVTT患者60例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組(n=30)和對(duì)照組(n=30)，聯(lián)合治療組采用TACE+索拉非尼治療，對(duì)照組采用TACE治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的中位生存期為10.3個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組(5.7個(gè)月)(P<0.05)，表明TACE+索拉非尼治療優(yōu)于單純TACE治療。陳駿等[23]回顧性分析了44例經(jīng)TACE治療的肝癌伴PVTT患者，結(jié)果表明，TACE+索拉非尼治療組和單純TACE治療組的中位生存期分別為(252±32) d和(123±18) d(P=0.001)，提示TACE+索拉非尼治療優(yōu)于單純TACE治療。陳俊偉等[24]的研究也證明了TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC合并PVTT的安全性和有效性。

1.3TACE與放射聯(lián)合治療 目前應(yīng)用于肝癌的放療方式主要有3種，即三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療和放射性粒子植入式內(nèi)放療。三維適形放療是利用CT圖像計(jì)算并重建腫瘤的立體結(jié)構(gòu)，再構(gòu)造出與腫瘤三維結(jié)構(gòu)相配套的鉛擋，然后從不同的方向通過鉛擋進(jìn)行放療，使放射的高劑量區(qū)域與腫瘤立體結(jié)構(gòu)在空間上盡可能地重疊，從而實(shí)現(xiàn)高精度的放療；在治療腫瘤的同時(shí)，還可使病灶周圍正常組織的放射量降低，減少不良反應(yīng)[25]。調(diào)強(qiáng)放療是三維適形放療的一種，而且被認(rèn)為是三維適形放療的高級(jí)形式，在適形放療的區(qū)域通過調(diào)整多個(gè)方向的放射劑量進(jìn)一步增強(qiáng)治療區(qū)域的劑量，減少周圍組織的劑量，可以達(dá)到比普通三維適形放療更好的療效[26]。放射性粒子植入式內(nèi)放療是指在B型超聲或CT引導(dǎo)下，將放射性粒子[如碘-125(125I)和釔-90(90Y)]植入腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍，放射性粒子在體內(nèi)發(fā)出低能的放射線，可以抑制腫瘤細(xì)胞的分裂或直接殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的[27-28]。放射性粒子在體內(nèi)穿透距離較短，安全性高，對(duì)周圍組織影響較小。通過粒子在體內(nèi)的合理排布，可以達(dá)到更好的治療效果。

李桂湖和王玨[29]評(píng)價(jià)了三維適形放療聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT的臨床效果，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組(32例)的有效率為71.9%，高于單純TACE治療組(32例)的53.1%；而兩組24個(gè)月的生存率分別為46.9%和18.8%，說明三維適形放療聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT效果顯著，可顯著提高患者的生存率。王啟明等[30]利用回顧性研究比較了TACE和TACE聯(lián)合放療兩種治療方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合放療具有更好的臨床療效 (P<0.001)。馮爽等[31]回顧性分析了248例HCC合并PVTT患者的臨床資料，并將其分為術(shù)前放療+手術(shù)組(102例)和單純放療組(146例)，結(jié)果顯示，術(shù)前放療+手術(shù)組的1年生存率為49%，顯著高于單純放療組(32%)(P<0.05)。林保光和王永才[32]選取HCC合并PVTT患者80例，隨機(jī)分為單純TACE組(n=40)和TACE +三維適形放療組(n=40)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組1年內(nèi)的生存率為82.50%，高于單純TACE組(57.50%)(P<0.05)。莫艷麗和溫本[33]評(píng)價(jià)了調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合奧沙利鉑治療PVTT患者的效果，結(jié)果表明，與單純放療組相比，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合奧沙利鉑化療組的短期療效(<12個(gè)月)無顯著提升，而長期療效(>12個(gè)月)顯著提升，提示調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合奧沙利鉑能夠提高PVTT患者的長期療效。陳健等[34]利用125I放射性粒子植入的方法治療HCC合并PVTT患者30例，總有效率為83.33%。賈中芝等[35]利用文獻(xiàn)分析的方法評(píng)價(jià)了90Y微球放射栓塞治療肝細(xì)胞性肝癌伴PVTT的安全性與療效，共納入17篇報(bào)道(662例患者)，結(jié)果顯示，患者中位腫瘤控制率為68.4%，中位生存期為10個(gè)月，其中肝功能分級(jí)A級(jí)和B級(jí)患者的中位生存期分別為13.8個(gè)月和6.5個(gè)月。由此表明，90Y放射性微球放射栓塞治療肝癌伴PVTT患者安全有效，特別適合肝功能良好的患者。

1.4TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)治療 RFA治療肝癌是將射頻消融電極針置入腫瘤所在位置，電流通過電極針誘發(fā)周圍組織產(chǎn)生離子震蕩，使局部溫度迅速升至80～100 ℃的高溫，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，起到治療作用。趙增富等[36]比較了TACE+RFA治療與單純TACE治療HCC合并PVTT患者的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者1、2、3年的生存率均顯著高于單純TACE治療組(P<0.05)，而并發(fā)癥發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明 TACE+RFA治療HCC合并PVTT療效顯著。伍路等[37]采用TACE+RFA治療了42例HCC合并PVTT患者并進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月后有87%的PVTT保持穩(wěn)定并縮小，說明RFA與TACE聯(lián)合應(yīng)用安全有效，可以有效控制PVTT的進(jìn)展。

1.5微粒-TACE治療和超選擇介入治療 微粒-TACE治療是指利用傳統(tǒng)TACE技術(shù)將新型載藥微粒型栓塞劑注入腫瘤周邊血管，在栓塞腫瘤供血血管的基礎(chǔ)上緩慢地釋放藥物，達(dá)到治療腫瘤的目的[38]。張躍偉等[39]利用微粒-TACE治療6例HCC伴Ⅲ型PVTT患者，并評(píng)價(jià)其安全性和有效性，結(jié)果表明，應(yīng)用微粒-TACE同步治療肝功能分級(jí)A級(jí)HCC伴Ⅲ型PVTT患者的安全性和臨床療效良好。但此研究納入病例數(shù)較少，還需納入更多病例進(jìn)一步研究。

超選擇介入治療屬于一種TACE治療，是指將超微導(dǎo)管置入肝段血管或腫瘤的直接供血血管，首先注入化療藥物對(duì)腫瘤進(jìn)行直接殺傷，然后再注入栓塞劑(一般是碘化油)阻斷腫瘤滋養(yǎng)血管。超選擇TACE治療比普通TACE治療更加精確，不良反應(yīng)更小[40]?；莺41]將80例HCC合并PVTT患者隨機(jī)分為常規(guī)靜脈化療組和超選擇TACE組，分析兩組患者的卡氏分值、下床活動(dòng)、生活質(zhì)量以及出院指標(biāo)，結(jié)果表明，超選擇TACE治療的效果更好。翟斐斐等[42]利用超選擇TACE治療HCC合并PVTT患者60例，有效率達(dá)71.00%。另外，超選擇介入治療在對(duì)中晚期肝癌和不可切除肝癌的治療中也取得了不錯(cuò)的治療效果[43-44]。

2 HCC合并PVTT患者治療方式的選擇

與國外依據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期的治療方案相比，國內(nèi)依據(jù)PVTT的東方肝膽分型使患者有了手術(shù)的可能。東方肝膽分型的意義在于讓醫(yī)師們認(rèn)識(shí)到PVTT本身就是多種多樣的，因此治療的選擇也需要因病而異，不能一概而論。對(duì)于HCC合并PVTT的患者，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估可以考慮手術(shù)治療，但手術(shù)治療后，患者往往存在術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的可能。腫瘤復(fù)發(fā)主要原因是存在術(shù)中未能發(fā)現(xiàn)的隱匿癌灶或存在未能完全切除的殘余灶，此時(shí)，序貫性TACE治療可以有效控制腫瘤的復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期療效。另外，可以結(jié)合三維適形放療等手段進(jìn)行綜合治療。對(duì)于暫不符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以先進(jìn)行TACE治療、支架置入或放療，使腫瘤降期或肝功能改善，以達(dá)到手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)，再行手術(shù)治療?？傊?，手術(shù)治療是HCC合并PVTT患者最有效、最確切的治療手段[45-46]。陳振華等[47]也主張將以手術(shù)治療為主的綜合治療作為HCC合并PVTT的首選治療方案。

對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過大，或者沒有手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，以TACE為主的綜合治療是安全、有效的選擇[48-49]。TACE既可以通過注入藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可以通過栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管抑制腫瘤生長。微粒-TACE治療除了具有常規(guī)TACE(碘化油)的優(yōu)點(diǎn)外，微粒內(nèi)釋放的化療藥物還可以在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞，從而提高治療效果[50]。超選擇介入治療進(jìn)一步縮小了栓塞和化療范圍，從而達(dá)到更加精準(zhǔn)的治療，有利于減少用藥總量，并進(jìn)一步減少了并發(fā)癥的發(fā)生，提高了療效[41，43-44]。在TACE治療的過程中，還可以在癌栓狹窄處放置支架以改善肝功能，延長患者的生存期[51]。

TACE聯(lián)合索拉非尼治療可以進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果[52]。TACE和RFA聯(lián)合治療時(shí)，RFA可以局部完全消融直徑<3 cm的肝內(nèi)腫瘤[53]，也可以用于消融肝內(nèi)段的癌栓[37]。更重要的是，RFA治療創(chuàng)傷小，治療局限于消融灶局部，在患者病情允許的情況下，可以間斷反復(fù)進(jìn)行，從而有效控制腫瘤進(jìn)展，尤其適用于多發(fā)病灶[54]。另外，TACE與局部三維適形放療聯(lián)合治療肝癌合并PVTT的效果也很顯著[32]。一般TACE治療并不能完全消除病灶，配合三維適形放療可以有效殺滅殘余癌細(xì)胞，有效控制復(fù)發(fā)率。TACE與PVC的協(xié)同作用也很顯著[18]，從理論上講，一般肝細(xì)胞癌以肝動(dòng)脈供血為主(90%)，門靜脈供血為輔(10%)[55]，TACE治療中栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}以后，門靜脈供血地位上升，此時(shí)再進(jìn)行PVC治療，可以達(dá)到更好的效果。另外，在PVTT周圍進(jìn)行放射性粒子植入也可以有效控制PVTT的進(jìn)展[31]。

3 小 結(jié)

對(duì)于HCC合并PVTT的治療，與國際上單純的索拉非尼方案相比，我國采取的治療方案更加積極。HCC合并PVTT是肝癌發(fā)展的一個(gè)階段，雖然大部分患者已處于肝癌晚期，但每位患者的HCC和PVTT不一樣。臨床診療應(yīng)依據(jù)HCC的具體情況、PVTT的具體分型以及患者的肝功能分級(jí)等因素綜合考慮，因病尋方，因人施策。在治療方案的選擇上，優(yōu)先選擇以手術(shù)為主的綜合治療方案，其次是以TACE為主的綜合治療方案。對(duì)于多發(fā)性肝內(nèi)小病灶，應(yīng)重視RFA治療的創(chuàng)傷小、療效確切和可反復(fù)操作的特點(diǎn)?？傊?，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的病情采取個(gè)性化治療方案，充分發(fā)揮不同治療方案的優(yōu)點(diǎn)，以達(dá)到延長患者生存期、改善患者生活質(zhì)量的目的。