張浩楠，張林枝,2，高煒，楊雪玲，邢文閣，司同國

(1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060； 2.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心介入科，北京 100039)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為腫瘤治療格局帶來了革命性的變化，雖然已在部分類型的腫瘤治療中取得成功，但其耐藥問題限制了療效與應(yīng)用，仍有部分患者免疫治療無效，或初始免疫治療有反應(yīng)，而隨著治療周期的延長使疾病產(chǎn)生耐藥抵抗出現(xiàn)疾病進(jìn)展。免疫反應(yīng)耐藥機(jī)制錯綜復(fù)雜，同時受多種分子機(jī)制與腫瘤介導(dǎo)的免疫微環(huán)境的調(diào)控。Sharma等[1]將免疫治療的耐藥模式分為三類：①原發(fā)性耐藥，腫瘤對于初始免疫治療無反應(yīng)；②適應(yīng)性耐藥，免疫系統(tǒng)能夠識別腫瘤，但是腫瘤能通過適應(yīng)免疫攻擊保護(hù)自己；③獲得性耐藥，腫瘤最初對免疫治療有反應(yīng)，但一段時間后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

在腫瘤獲得性耐藥過程中，腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞交互作用與不斷分泌可溶性的免疫抑制因子構(gòu)建腫瘤免疫抑制網(wǎng)絡(luò)[2-4]。如癌細(xì)胞可通過減少新抗原和抗原呈遞分子的表達(dá)，逃避免疫記憶細(xì)胞的監(jiān)視作用與免疫效應(yīng)細(xì)胞的攻擊[5-8]。癌細(xì)胞可釋放相關(guān)因子介導(dǎo)免疫抑制并促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞還可通過自分泌或旁分泌信號上調(diào)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，進(jìn)而增加免疫抑制細(xì)胞的招募與激活[9]。非免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的交互作用對免疫抑制具有重要作用?，F(xiàn)對免疫抑制細(xì)胞和分子網(wǎng)絡(luò)在獲得性免疫抵抗中的作用予以綜述。

1 腫瘤免疫微環(huán)境中的細(xì)胞構(gòu)成

1.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs細(xì)胞) Tregs細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的免疫抑制亞型，其通過抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤、胰腺癌及其他實(shí)體瘤內(nèi)Tregs細(xì)胞增加與預(yù)后不良呈正相關(guān)[10]。瘤內(nèi)Tregs細(xì)胞具有高度活化和免疫抑制作用；Tregs細(xì)胞通過抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞和效應(yīng)CD4+T細(xì)胞的活化，并通過不同方式限制其增殖和存活。

1.2調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells，Bregs細(xì)胞) B細(xì)胞也可以通過增強(qiáng)或抑制抗腫瘤免疫來發(fā)揮免疫抵抗作用。新出現(xiàn)的B細(xì)胞亞群Bregs細(xì)胞與炎癥、自身免疫和腫瘤進(jìn)展有關(guān)[11]。與經(jīng)典B細(xì)胞不同，Bregs細(xì)胞通過釋放抗炎細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10]抑制細(xì)胞毒性CD8+和CD4+效應(yīng)T細(xì)胞(effective T cells,Teffs)活性，并通過表達(dá)共抑制分子程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)，從而負(fù)性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[12]。

1.3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs) TAMs是在實(shí)體瘤中檢測到的最豐富的細(xì)胞類型，且是協(xié)調(diào)免疫抑制的成分之一[13]。它們表現(xiàn)出交替活化的表型(M2表型)[14]，巨噬細(xì)胞通過該表型釋放抗炎細(xì)胞因子并表達(dá)共抑制分子PD-L1。TAMs通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶增強(qiáng)腫瘤生長，并通過釋放促血管生成因子誘導(dǎo)血管生成[13]。腫瘤浸潤性TAMs的數(shù)量與癌癥患者預(yù)后不良呈正相關(guān)[15]。

1.4髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs) MDSCs是一類具有異質(zhì)性、且處于不同分化階段的骨髓前體細(xì)胞群。腫瘤中，MDSCs的數(shù)量與預(yù)后不良呈正相關(guān)[16]。腫瘤細(xì)胞、活化T細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、生長因子的不同組合負(fù)責(zé)誘導(dǎo)和活化MDSCs。MDSCs數(shù)量的增多與腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤數(shù)量的減少、Tregs細(xì)胞浸潤數(shù)量的增多有關(guān)，并增加免疫抑制介質(zhì)(如前列腺素E2)的產(chǎn)生，以及精氨酸酶-1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)，同時抑制T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤[17-19]。

1.5腫瘤相關(guān)肥大細(xì)胞(tumor-associated mast cells，TAMCs) 腫瘤中，浸潤性肥大細(xì)胞數(shù)量與預(yù)后不良表現(xiàn)呈正相關(guān)[20]。腫瘤基質(zhì)和免疫細(xì)胞釋放的趨化因子將肥大細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中，如CXC趨化因子配體12[chemokine (C-X-C motif) ligand 12，CXCL12]、促血管生成因子、血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和前列腺素E2[21]。可通過不同機(jī)制激活TAMCs的發(fā)生：①免疫球蛋白E介導(dǎo)的激活途徑；②TME的缺氧條件；③腫瘤間質(zhì)和浸潤性免疫細(xì)胞在TME內(nèi)分泌的相關(guān)分子；④激活Toll樣受體的腫瘤部位的組織損傷觸發(fā)[21]。部分活化的TAMCs以自分泌方式釋放CC趨化因子配體5和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-33，進(jìn)一步將肥大細(xì)胞募集到腫瘤部位[21]。活化的TAMCs可通過釋放大量生長因子和蛋白水解酶加強(qiáng)免疫抑制。

1.6腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞(tumor-associated dendritic cells，TADCs) 樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)是在所有組織類型中均可以發(fā)現(xiàn)的異質(zhì)細(xì)胞群，其作為抗原呈遞細(xì)胞，在許多病理條件下驅(qū)動T細(xì)胞活化[22]。由于DC的異質(zhì)性，不同的DC亞群可以在相反方向上協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)或抑制細(xì)胞毒性和Teffs的活化[23]。TADCs的表型在腫瘤生長的不同階段轉(zhuǎn)化，可從免疫刺激表型(在腫瘤的早期階段)轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥诿庖咭种票硇蚚22-23]。TADCs可抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的活化，如通過表達(dá)T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域-3(T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM-3)和PD-L1，并釋放IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)[24]。

1.7腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblasts，CAFs) CAFs是實(shí)體瘤中主要的基質(zhì)細(xì)胞之一[25]。正常駐留的成纖維細(xì)胞接受TME內(nèi)的低氧條件或來自鄰近腫瘤細(xì)胞的信號刺激而轉(zhuǎn)化為CAFs[26]。CAFs與腫瘤獲得干細(xì)胞表型、細(xì)胞外基質(zhì)降解、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、血管生成以及細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞凋亡等過程密切相關(guān)[27]。

1.8腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞(tumor vessel endothelial cells，TECs) 新生血管的形成為腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)[28]。由于腫瘤過度生長導(dǎo)致的氧耗增加誘導(dǎo)TME內(nèi)的缺氧，進(jìn)而產(chǎn)生大量促血管生成因子(血小板衍生生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子)。與正常內(nèi)皮細(xì)胞不同，TECs表現(xiàn)出形態(tài)異常，使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移[29]。TECs釋放血管生成因子并作用于鄰近的腫瘤細(xì)胞以刺激其生長和侵襲[30]。

2 TME內(nèi)細(xì)胞和相關(guān)因子網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)免疫抑制

免疫抑制微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和癌細(xì)胞通過釋放大量分子(包括生長因子、抗炎細(xì)胞因子、血管生成因子、蛋白水解酶和趨化因子)以及在細(xì)胞表面表達(dá)抑制性分子相互溝通，構(gòu)建免疫抑制網(wǎng)絡(luò)并通過自分泌或旁分泌信號通路維持正反饋，促進(jìn)免疫逃避。

2.1免疫細(xì)胞的交互對話 TME內(nèi)免疫細(xì)胞之間的交互對話是腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制因素之一。Tregs細(xì)胞和TAMs之間的對話產(chǎn)生正反饋回路，進(jìn)一步在微環(huán)境內(nèi)招募免疫抑制細(xì)胞并表達(dá)免疫抑制分子削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。Tregs細(xì)胞通過細(xì)胞接觸或釋放IL-10來誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成M2表型巨噬細(xì)胞[31]。同時TAMs釋放IL-6，間接與IL-10共同誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞活化，并分泌CC趨化因子配體[chemokine(C-C motif)ligand,CCL]-22以刺激CC趨化因子受體4+Tregs細(xì)胞進(jìn)入腫瘤[15,32]。TAMs衍生的IL-6誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活蛋白介導(dǎo)的IL-10，進(jìn)一步升高TME內(nèi)的IL-10水平，有利于Tregs細(xì)胞的活化和積聚[33]。Tregs細(xì)胞、TAMs和MDSCs協(xié)同作用通過增加腺苷的水平來增強(qiáng)腫瘤網(wǎng)絡(luò)的免疫抑制活性，腺苷抑制細(xì)胞毒性和Teffs的活性并誘導(dǎo)其凋亡[34-35]。在胰腺癌小鼠模型中，Jang等[36]表明,腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte associated protein-4,CTLA-4)+Treg細(xì)胞與TADCs的相互作用誘導(dǎo)TADCs表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)抑制CD8+T細(xì)胞活性。從乳腺癌小鼠模型中分離的MDSCs使用共培養(yǎng)系統(tǒng)可以改變B細(xì)胞的表型，使Bregs細(xì)胞表達(dá)PD-L1并分泌IL-10，通過分泌高水平的IL-10和TGF-β，Bregs細(xì)胞能通過誘導(dǎo) Tregs細(xì)胞的聚集增加其免疫抑制能力[37-38]。PD-L1+Bregs細(xì)胞可與程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)+Tregs細(xì)胞相互作用以促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答[39]。

有學(xué)者對Tregs細(xì)胞與TME內(nèi)肥大細(xì)胞之間的相互作用進(jìn)行研究，通過使用B淋巴瘤的小鼠模型證明Treg細(xì)胞衍生的IL-9將肥大細(xì)胞募集到腫瘤部位[40]。肥大細(xì)胞刺激Tregs細(xì)胞分泌IL-9，進(jìn)一步擴(kuò)增Tregs細(xì)胞在腫瘤部位的積聚并維持免疫抑制。肥大細(xì)胞或TAMCs可促進(jìn)單核細(xì)胞向TME的轉(zhuǎn)運(yùn)，并釋放CCL-2和5-脂氧合酶誘導(dǎo)其分化為MDSCs抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性[41]。TME內(nèi)的肥大細(xì)胞與MDSCs的共同作用形成的反饋回路增強(qiáng)了免疫抑制的狀態(tài)[20,41]。

2.2免疫細(xì)胞與非免疫細(xì)胞的交互對話 TME內(nèi)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間的通信也有利于腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制。腫瘤細(xì)胞釋放分子以刺激Tregs細(xì)胞向腫瘤部位的運(yùn)輸，如腫瘤細(xì)胞通過釋放CXCL-2、細(xì)胞因子IL-6增加Tregs細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中的浸潤。腫瘤細(xì)胞表達(dá)IDO并釋放腺苷以抑制Teffs的活化并誘導(dǎo)其凋亡[42]。腺苷還可以增強(qiáng)Tregs細(xì)胞的抑制活性，促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成[43-44]。Tregs細(xì)胞與凋亡Tregs細(xì)胞可上調(diào)腺苷水平，從而放大TME內(nèi)的免疫抑制信號，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫逃避。腫瘤細(xì)胞逃避抗腫瘤免疫并支持其生長和轉(zhuǎn)移的另一種機(jī)制是通過釋放外泌體。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體作用于TME內(nèi)的靶細(xì)胞促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)腫瘤增殖[45]。

CAFs與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致IL-6分泌增加腫瘤內(nèi)Tregs細(xì)胞的浸潤數(shù)量并通過釋放TGF-β以增強(qiáng)腫瘤免疫抑制狀態(tài)[46-47]。TGF-β可作用于正常的常駐成纖維細(xì)胞并刺激其分化為CAFs，同時擴(kuò)展腫瘤的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)并增加TME內(nèi)CAFs和Tregs細(xì)胞的數(shù)量[48]。Camp等[49]使用共培養(yǎng)系統(tǒng)證明了這種相互作用可上調(diào)細(xì)胞因子(IL-8和IL-6)、趨化因子(CXCL-1和CXCL-3)和TGF-β，這些分子參與細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。腫瘤細(xì)胞還可以通過釋放可溶性因子，通過細(xì)胞間接觸手段刺激血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)刺激 TECs和CAFs產(chǎn)生，以及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶的釋放[50]。

Kuen等[51]研究表明，胰腺癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間通過體外相互作用釋放免疫抑制分子，誘導(dǎo)TAMs樣巨噬細(xì)胞(M2表型)的分化。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)樣乳腺癌細(xì)胞和TAMs樣巨噬細(xì)胞之間的對話能夠產(chǎn)生正反饋回路，通過釋放CCL-18和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子持續(xù)誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[52]。在結(jié)直腸癌小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)探索中發(fā)現(xiàn)TAMs和癌細(xì)胞之間存在交互作用，如通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞分泌IL-6和抑制非受體型酪氨酸蛋白激酶，轉(zhuǎn)錄激活蛋白通路介導(dǎo)腫瘤免疫抵抗，顯示TAMs在促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤向遠(yuǎn)處遷移中的關(guān)鍵作用，同時CCL-2的分泌進(jìn)一步增強(qiáng)TAMs的積累，因此TAMs和循環(huán)腫瘤細(xì)胞之間的正反饋?zhàn)饔媚茉鰪?qiáng)免疫抑制活性[53]。

3 腫瘤誘導(dǎo)的獲得性耐藥相關(guān)機(jī)制

腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制是獲得性免疫抵抗的原因之一，腫瘤和非腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)通過增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞的積聚、細(xì)胞因子的分泌和免疫抑制分子的表達(dá)等多種形式，改變TME中浸潤淋巴細(xì)胞的組成與功能，進(jìn)而產(chǎn)生免疫抵抗。

3.1免疫檢查點(diǎn)的上調(diào) 一個免疫檢查點(diǎn)的阻斷可以增加免疫細(xì)胞上其他免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，可能是由TME的組分觸發(fā)并導(dǎo)致獲得性抵抗。如在抗PD-1單克隆抗體治療后，在小鼠頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌的模型中報道了TIM-3可上調(diào)腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的含量[54]。在另一項研究中，TIM-3對CD8+T細(xì)胞和Tregs細(xì)胞的上調(diào)與小鼠頭頸癌模型中獲得性PD-L1阻斷抗性有關(guān)，然而抗TIM-3和抗PD-L1單克隆抗體聯(lián)合放療的使用導(dǎo)致腫瘤消退與持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)[55]。總之，TIM-3+T細(xì)胞的出現(xiàn)限制了使用抗PD-1/PD-L1單克隆抗體的療效。因此，合理地將抗TIM-3單抗與靶向PD-1/PD-L1的單抗聯(lián)合應(yīng)用，可以增強(qiáng)療效并在出現(xiàn)免疫抵抗的患者中誘導(dǎo)持久的反應(yīng)。

小鼠卵巢癌模型中，抗CTLA-4或抗PD-1單抗與CD8+T細(xì)胞上淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)的上調(diào)相關(guān)[56]。CTLA-4、LAG-3或PD-1、LAG-3的聯(lián)合抑制通過增加CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和減少腫瘤中的Treg細(xì)胞來增強(qiáng)療效[56]。同樣，T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制模體結(jié)構(gòu)域蛋白的上調(diào)可能會抵抗免疫治療，T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制模體結(jié)構(gòu)域蛋白阻斷可改善免疫治療對小鼠腫瘤的療效。用抗CTLA-4單抗治療的前列腺癌患者中T細(xì)胞活化的免疫球蛋白抑制Ⅴ型結(jié)構(gòu)域(Ⅴ-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation，ⅤISTA)的水平升高，表明ⅤISTA在免疫細(xì)胞上表達(dá)的增加可能是代償性免疫抵抗的部分機(jī)制[57]。此外，僅可在TME內(nèi)的Tregs細(xì)胞上觀察到ⅤISTA上調(diào)，表明其在調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)Tregs細(xì)胞功能中的潛在重要性[58]。ⅤISTA與其配體的結(jié)合導(dǎo)致誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞的分化。阻斷小鼠腫瘤中的ⅤISTA增強(qiáng)了Teffs的積累和活化，并減少Tregs細(xì)胞和MDSCs的浸潤。

3.2免疫抑制細(xì)胞和分子水平增加 免疫抑制細(xì)胞(TAMs、MDSCs和Tregs細(xì)胞)的募集和積累不僅可以增強(qiáng)腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制，還可以降低腫瘤對免疫治療的敏感性[59]。在小鼠腫瘤模型中，凋亡性Tregs細(xì)胞負(fù)責(zé)增加細(xì)胞外腺苷的水平以抑制Teffs增殖[34]。免疫治療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答也可受到TME內(nèi)釋放的可溶性介質(zhì)調(diào)節(jié)。腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞可產(chǎn)生大量抑制因子[16]，包括趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶。免疫抑制分子，如TGF-β和IL-10抑制主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ分子的表達(dá)并抑制Teffs的增殖、分化與效應(yīng)功能[60]。TGF-β和IL-10通過促進(jìn)Tregs細(xì)胞的分化和擴(kuò)增，誘導(dǎo)MDSCs在腫瘤中的聚集，從而減少TME內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，產(chǎn)生免疫抑制介質(zhì)[61]。腫瘤細(xì)胞和一些DC亞群可以通過表達(dá)高水平的IDO抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷功能。Ninomiya等[62]證明了淋巴瘤細(xì)胞中的IDO表達(dá)能夠抑制嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)響應(yīng)CD19識別的活性，減少CAR-T擴(kuò)增和增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一項研究顯示，腫瘤引流淋巴結(jié)中IDO + DC誘導(dǎo)Teffs轉(zhuǎn)變?yōu)門regs細(xì)胞，Tregs細(xì)胞通過CTLA-4和B7配體的相互作用進(jìn)一步上調(diào)DC中的IDO表達(dá)產(chǎn)生正反饋環(huán)，維持IDO介導(dǎo)的免疫抑制[63]。腫瘤引流淋巴結(jié)中的DC能夠通過誘導(dǎo)相鄰IDO陰性DC中的IDO表達(dá)放大免疫抑制，這種現(xiàn)象稱為旁觀者抑制[64-65]。在使用免疫治療時對調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的關(guān)鍵酶及其分泌的負(fù)性因子聯(lián)合阻斷，可以提高部分患者的療效。

3.3靶抗原的喪失 腫瘤細(xì)胞進(jìn)展過程中不斷誘導(dǎo)免疫逃逸，導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變，這些變化會導(dǎo)致新抗原的喪失，這將降低免疫細(xì)胞對腫瘤抗原的識別，從而產(chǎn)生獲得性抵抗、降低抗原特異性T細(xì)胞的反應(yīng)性并降低腫瘤對治療的敏感性。此外，腫瘤細(xì)胞獲得的表觀遺傳變化可以抑制抗原加工與呈遞，以及T細(xì)胞活化等涉及不同腫瘤免疫應(yīng)答起始、增殖、效應(yīng)階段[4,59-66]。高突變負(fù)荷和增強(qiáng)的新抗原數(shù)量與對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)呈正相關(guān)[67-69]。由于免疫治療的篩選性，將不表達(dá)新抗原的腫瘤細(xì)胞不斷篩選，形成亞克隆基團(tuán)，該基團(tuán)將對免疫治療產(chǎn)生耐藥抵抗。

4 小 結(jié)

TME細(xì)胞和分子組成隨著不同類型的腫瘤以及腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段變化，部分實(shí)體瘤中具有腫瘤高突變負(fù)荷和免疫細(xì)胞炎性浸潤的患者可以在單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時獲益。然而腫瘤細(xì)胞通過不斷改變表面分子表達(dá)、分泌可溶性分子以將免疫抑制細(xì)胞募集到腫瘤部位，抑制Teffs的增殖和功能，并誘導(dǎo)CAFs和TECs的分化介導(dǎo)腫瘤免疫抑制并抵抗免疫腫瘤反應(yīng)，這些細(xì)胞交互網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。最初對免疫療法起反映的癌癥患者具有獲得性抵抗的可能性。決定免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的因素包括所選靶標(biāo)的免疫原性、T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位的介質(zhì)與能力，以及效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤部位的活性與持久性。

鑒于腫瘤免疫學(xué)狀態(tài)的異質(zhì)性，使用個性化診療方案對患者進(jìn)行分層，必須根據(jù)腫瘤的免疫學(xué)狀態(tài)進(jìn)行評估，分析腫瘤突變負(fù)荷圖譜為患者設(shè)計合理的免疫治療方案，進(jìn)一步提高免疫治療的客觀應(yīng)答。