朱明建，楊潔，張文斌，莊欣

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心病科，濟(jì)南 250011)

冠狀動(dòng)脈疾病在心血管疾病中的發(fā)病率和死亡率居高不下，雖然經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)的開展極大地提高了患者的生存率，但是隨著手術(shù)量增加，冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄(in-stent restenosis，ISR)發(fā)生率增加，不僅明顯降低西醫(yī)介入治療后患者的生活質(zhì)量，甚至危及患者生命。ISR是指冠心病患者行冠狀動(dòng)脈造影后，確定罪犯血管并置入支架，后復(fù)查造影提示冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)或外端冠狀動(dòng)脈5 mm內(nèi)的冠狀動(dòng)脈血管再次出現(xiàn)狹窄，狹窄程度大于支架遠(yuǎn)端正常血管腔的50%[1]，發(fā)病率約為30%[2]。西醫(yī)認(rèn)為，ISR的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病理生理過程復(fù)雜多變，近年來尚無最佳治療方案[3]。而中醫(yī)藥通過辨證論治，療效顯著。中醫(yī)認(rèn)為ISR 的基本機(jī)制為血管內(nèi)膜損傷，因氣血不通，不通則痛，而發(fā)為再狹窄?？赏ㄟ^分型治療，改善患者生活質(zhì)量，彌補(bǔ)西醫(yī)治療的局限性，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的?，F(xiàn)就中西醫(yī)治療ISR的研究進(jìn)展予以綜述。

1 中西醫(yī)對(duì)ISR的認(rèn)識(shí)

1.1西醫(yī) 冠狀動(dòng)脈疾病居心血管疾病發(fā)病率和死亡率的首位，雖然一級(jí)和二級(jí)預(yù)防策略有了重大改進(jìn)，但其發(fā)病率仍居高不下，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)可明顯改善冠狀動(dòng)脈狹窄[4]，但PCI術(shù)后ISR的高發(fā)生率仍是需要解決的難題，眾多學(xué)者探討了ISR的病理機(jī)制。郭瑞光等[5]研究表明，ISR 是冠狀動(dòng)脈血管壁支架置入后引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致新生內(nèi)膜過度增生和血管重構(gòu)的過程。而新生內(nèi)膜過度增生和血管重構(gòu)的關(guān)鍵是炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及炎癥反應(yīng)是ISR 的啟動(dòng)因素[6]。此外，支架置入術(shù)后動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展被認(rèn)為是血管愈合延遲的主要原因[7]，也會(huì)引起支架再狹窄。同時(shí)介入治療中部分患者罪犯血管過多，置入支架的數(shù)量也會(huì)增多，從而加大了支架再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[8]。且部分患者PCI過程中可能因血管破裂導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，甚至傷及血管壁中層組織，不僅導(dǎo)致血管內(nèi)皮完整性受到破壞，而且使血管舒縮功能發(fā)生障礙，血液流變學(xué)改變，促使支架部位再狹窄的發(fā)生，血管受到支架持續(xù)刺激，會(huì)繼發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而刺激內(nèi)膜增生，血管平滑肌細(xì)胞過度增殖及遷移最終引起ISR 的發(fā)生[9]?？梢?，ISR是多種生理病理機(jī)制發(fā)生的過程，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，包括血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管重構(gòu)等。

1.2中醫(yī) ISR屬于祖國醫(yī)學(xué)“胸痹”的范疇。胸痹的病名首見于《靈樞·本臟》，“肺小則安，……，善病胸痹、喉痹、逆氣?！标P(guān)于胸痹的病因病機(jī)，歷代醫(yī)家均有論述，如楊仁齋云：“心之正經(jīng)果……，則其痛掣背”[10]，《雜病源流犀燭》中云：“然則痰飲積于心包，其自病心”，《景岳全書》提到“然必以積勞損傷及憂思不遂著，乃有此病”，以上醫(yī)家均認(rèn)為本病發(fā)生是因?yàn)樘碉?、瘀血等病理產(chǎn)物壅塞脈府，加之患者素體本虛，氣機(jī)郁滯，血液運(yùn)行不暢，不痛則痛?！秹凼辣Ｔば奈竿础吩唬骸捌溆姓嫘耐凑?，大寒觸犯心君，……旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”，提出胸痹治療不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致患者死亡[11]?？傊乇缘陌l(fā)生是因?yàn)榛颊咚伢w虧虛，正氣不足，氣虛血瘀，導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生，陽氣不足，不能溫養(yǎng)臟腑，津液凝聚，進(jìn)而導(dǎo)致痰飲的產(chǎn)生，所形成病理產(chǎn)物與胸痹的發(fā)生密切相關(guān)。

胸痹的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以心氣不足、氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)以痰濁閉阻、痰熱蘊(yùn)結(jié)、血瘀氣滯、痰瘀交阻、寒凝等痹阻胸陽，阻滯心脈。《金匱要略》提出，本病的發(fā)生為“陽微陰弦”[12]，即通過脈象論胸痹心痛病的病因病機(jī)。陳可冀教授認(rèn)為，“瘀血阻滯、血脈不通”是ISR的病因病機(jī)[13]。

綜上所述，中醫(yī)認(rèn)為冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后，屬于異物留于體內(nèi)，術(shù)后耗傷人體正氣，氣虛血瘀，阻塞脈道，不通則痛，且易導(dǎo)致痰飲、瘀血等各種病理產(chǎn)物，久則引起支架內(nèi)再狹窄，患者出現(xiàn)反復(fù)胸悶、心悸等癥狀。這是西醫(yī)不能治療的。

2 中西醫(yī)治療與ISR

2.1西醫(yī)治療ISR的局限性 冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)日益更新，解決了眾多冠狀動(dòng)脈狹窄的難題，但仍存在不足之處，一方面由于西醫(yī)尚未闡明冠狀動(dòng)脈再狹窄的病理機(jī)制，不能確定明確治療方案[14]；另一方面雖然技術(shù)日益更新，支架種類增多，但價(jià)格昂貴，使用率低[15]。同時(shí)，冠狀動(dòng)脈血管置入支架后不可再次置入支架，僅能再次使用擴(kuò)張球囊的治療[16]，不能從根本上改善患者癥狀，因此西醫(yī)治療具有明顯的局限性。

與舊一代藥物洗脫支架和生物支架相比，第二代藥物洗脫支架更安全有效，但支架的有效性在小血管疾病中受到限制，不能作用于微小血管，極易引發(fā)ISR[17]。由于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后技術(shù)失敗率的增加和PCI術(shù)后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的增加導(dǎo)致西醫(yī)重復(fù)干預(yù)，血管損傷加重，小血管的心肌再血管化仍具有挑戰(zhàn)性[18]。與裸金屬支架相比，第二代藥物洗脫支架顯著降低了ISR的發(fā)生率，且血管重建指南推薦第二代藥物洗脫支架用于ISR治療，并認(rèn)為頑固性ISR的最佳治療是2次或2次以上[4]，但目前尚未有明確的臨床數(shù)據(jù)支持，尚未達(dá)成共識(shí)[19]。ISR的發(fā)生率仍然很高，原因可能為藥物洗脫支架不能完全作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎癥因子，從而引發(fā)該病[20]。

雖然血管重建技術(shù)取得了進(jìn)展，但I(xiàn)SR仍是那些正在進(jìn)行PCI患者的重要負(fù)擔(dān)。西藥降脂、抗血小板等治療副作用大，增加了肝損傷和出血風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)于不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，需要尋找安全、有效的治療方法。

2.2中醫(yī)治療ISR的優(yōu)勢(shì) 現(xiàn)代西醫(yī)治療冠心病的方法很多，特別是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，成為治療冠心病的有效方法之一，但其中效果較好的藥物洗脫支架和藥物球囊也不能避免再狹窄的問題。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的機(jī)制仍不明確，而中醫(yī)藥可以發(fā)揮作用，通過辨證，針對(duì)不同的病機(jī)，擬定對(duì)應(yīng)治法和方劑，彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足。

中藥可以益氣活血，氣能行血，患者血瘀癥狀可明顯改善，進(jìn)而減少病理產(chǎn)物的產(chǎn)生，同時(shí)中藥可以固護(hù)正本，改善患者臨床癥狀，提高人體正氣，防治外邪入侵；另一方面中藥結(jié)合西藥治療還可以改善患者生活質(zhì)量，不少PCI術(shù)后患者不僅出現(xiàn)胸悶癥狀，還可以表現(xiàn)為胃脘部不適、恐懼、焦慮等各種并發(fā)癥，中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)整體觀念，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

3 中醫(yī)對(duì)ISR的分型治療

基于目前ISR患者的病機(jī)和臨床特點(diǎn)，中醫(yī)對(duì)于ISR的治療可以分為氣虛血瘀型、瘀阻心脈型、痰阻心脈型、瘀毒互結(jié)型四種。

3.1氣虛血瘀型 氣虛血瘀型ISR以心前區(qū)隱痛或刺痛為主要癥狀，同時(shí)伴有氣虛的表現(xiàn)，舌質(zhì)淡黯，或有瘀斑，脈沉細(xì)或沉澀。本病多因勞累誘發(fā)，勞則傷脾，脾失運(yùn)化，氣血化生不足，心脈失養(yǎng)，無力推動(dòng)血脈，瘀阻脈絡(luò)。治療當(dāng)益氣活血通絡(luò)，治療方劑包括益氣活血湯、保元養(yǎng)心湯等。張?chǎng)┑萚21]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血湯對(duì)ISR有顯著的治療效果，且無不良事件的發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為，補(bǔ)氣而不壅中，攻伐而不傷正，益氣和活血法相互配伍可以避其所短，氣行則血行，通則不痛，可顯著改善患者胸悶憋氣情況。張琳琳等[22]認(rèn)為，保元養(yǎng)心湯以黃芪為君藥，配合活血化瘀藥物，攻補(bǔ)兼施，活血而不傷血，可治療ISR；同時(shí)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可以明顯改善心肌收縮力，降低心肌耗氧量，改善損傷的內(nèi)皮細(xì)胞[23]。趙宗磊等[24]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血法不僅可以改善ISR的臨床癥狀，還可以減少支架再狹窄的發(fā)生。PCI為臨床四級(jí)手術(shù)，且老年人居多，手術(shù)必然耗傷人體氣血，因此治療應(yīng)以扶正固元為主，兼以祛邪，體現(xiàn)“治病求于本”的學(xué)術(shù)思想。孟偉等[25]通過對(duì)防窄化瘀湯的研究證明，益氣活血、解毒散結(jié)法對(duì)防治ISR有顯著療效，其機(jī)制可能與抑制PCI術(shù)后炎癥因子、平滑肌細(xì)胞遷移有關(guān)。PCI術(shù)后患者有心氣虛不足，氣虛則不能推動(dòng)血液濡養(yǎng)臟腑，心脈失于濡養(yǎng)進(jìn)一步使瘀血瘀滯于脈絡(luò)，因此益氣活血可明顯改善患者癥狀，使心氣充足，心絡(luò)得到濡養(yǎng)。張穎等[26]通過對(duì)擬心通1號(hào)方(以丹參活血化瘀為主，丹參可直達(dá)臟腑瘀滯之處，使心絡(luò)血液運(yùn)行，痛則不通)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血法對(duì)ISR療效確切，可降低ISR的發(fā)生率。以上研究均證明，益氣活血法對(duì)氣虛血瘀型ISR患者具有很好的預(yù)防和治療效果。

3.2瘀阻心脈型 瘀阻心脈型ISR以心胸疼痛、如刺如絞、痛有定處等為主要癥狀，伴有胸悶、日久不愈等，舌質(zhì)紫黯，有瘀斑，苔薄，脈弦澀。許多病因可導(dǎo)致血瘀，血能載氣，血瘀可致氣滯，氣滯反過來又可致瘀，從而使血脈閉阻不通。治療應(yīng)以活血化瘀通脈為原則，臨床代表方劑有血府逐瘀湯、心通2號(hào)方、丹參飲等?；钛鐾}法體現(xiàn)中醫(yī)“急則治其標(biāo)”的學(xué)術(shù)思想。朱玲[27]運(yùn)用活血化瘀的方法防治ISR發(fā)現(xiàn)，其可明顯改善中醫(yī)證候及炎癥反應(yīng)，降低血清腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平。西醫(yī)認(rèn)為，炎癥因子是冠心病的主要原因，且支架置入后進(jìn)一步加重血管壁的炎癥反應(yīng)，通過運(yùn)用活血化瘀的藥物可降低炎癥反應(yīng)，西醫(yī)介入治療雖能使狹窄血管再通，但由于心臟絡(luò)脈受損、心絡(luò)瘀阻、瘀血為ISR病機(jī)所在，故化瘀通脈是治療ISR的關(guān)鍵。張揚(yáng)等[28]研究發(fā)現(xiàn)，心通2號(hào)治療ISR具有良好效果，其主要以丹參、川芎、紅花等大劑量活血化瘀藥物起到較好的治療作用；現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，活血化瘀中藥不僅具有抗血小板凝聚、抗血栓形成及軟化血管內(nèi)皮的功能，還能抑制血管內(nèi)皮平滑肌、降低脂類斑塊沉積，從而預(yù)防和抑制狹窄的發(fā)生，且有保護(hù)肝、腎的作用[29]。盧峰等[30]運(yùn)用活血化瘀中藥制劑血通注射液治療ISR患者，結(jié)果顯示血通注射液能消除血栓形成，減輕內(nèi)膜增生，對(duì)ISR療效確切。該藥的主要成分水蛭為中醫(yī)蟲類藥，蟲類藥行透能力強(qiáng)，可破血行血，對(duì)于血瘀諸癥效果顯著，但仍需謹(jǐn)慎使用，避免耗傷人體正氣。張榮珍等[31]運(yùn)用活血通絡(luò)膠囊治療ISR發(fā)現(xiàn)，其療效確切，安全性高，不良反應(yīng)少?；钛龇ㄊ冀K貫穿ISR的治療過程，說明活血化瘀法治療本病效果顯著。

3.3痰阻心脈型 痰阻心脈型ISR以胸悶如窒而痛，其痛引左肩及背部等為主要癥狀，并伴有咳唾痰涎、肢體沉重、倦怠乏力等痰濕內(nèi)蘊(yùn)的癥狀。常因過食肥甘厚味，痰濁內(nèi)生，內(nèi)擾胸陽，心脈不通所致。治療以化痰通絡(luò)為原則，本病為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，PCI術(shù)后患者氣虛為本，氣虛無力推動(dòng)津液運(yùn)行，氣不能行津可以導(dǎo)致水液停滯，聚而為痰，痰與瘀阻于心絡(luò)，痰瘀互結(jié)，發(fā)為本病。唐艷艷和方波[32]運(yùn)用益氣通絡(luò)化痰方治療ISR，發(fā)現(xiàn)該方療效可靠，效果明顯，可改善中醫(yī)證候，減輕患者臨床癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，血行脈中,津行脈外,血脈瘀阻,可導(dǎo)致津液運(yùn)行失常,水停為痰，益氣通絡(luò)化痰方中加用茯苓、白術(shù)等化痰之藥，直達(dá)病機(jī)所在。有研究表明，瓜蔞薤白半夏湯具有減輕血液黏稠度、抗血小板聚集的作用，且能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善冠狀動(dòng)脈無血流的情況[33-34]，因而能夠預(yù)防和改善ISR。此外，張?zhí)m和李洪雷[35]亦研究表明瓜蔞薤白半夏湯可化痰通絡(luò)，方中半夏燥濕化痰，痰清而氣順，氣順則病消，適用于瘀阻心脈型ISR患者。中醫(yī)認(rèn)為“百病皆由痰”，痰飲是ISR的重要病理因素，其病理機(jī)制為痰阻心脈，閉阻心陽，故運(yùn)用通陽泄?jié)?、豁痰宣痹的方法治療痰阻心脈型ISR，具有良好的臨床效果。

3.4瘀毒互結(jié)型 瘀毒互結(jié)證型雖然沒有明確提出，但有不少文獻(xiàn)進(jìn)行了相關(guān)研究，屬于臨床上的新一類分型方法，患者以胸部刺痛、胸悶等為主要臨床癥狀，并伴有熱毒的臨床表現(xiàn)，舌有瘀斑，舌苔薄黃，病情較重。治療以祛瘀解毒為主，代表方劑為四妙勇安湯。于芳[36]提出“心癰”理論，認(rèn)為運(yùn)用清熱解毒活血法治療ISR患者效果良好，瘀毒壅盛、閉阻心脈是“心癰”的理論基礎(chǔ)，患者支架再狹窄時(shí)間過久，血液痹阻心脈，壅塞不痛，血液不能運(yùn)行，氣機(jī)不暢，瘀毒阻塞脈絡(luò)，可選用四妙勇安湯以祛瘀解毒，運(yùn)行血液以治之。鄒國輝等[37]也選用四妙勇安湯治療ISR患者，患者行冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)后，內(nèi)置支架對(duì)血管壁是一種慢性且持久的刺激，易引發(fā)炎癥反應(yīng)、血小板聚集，導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，瘀于脈道，久而化熱成毒，毒瘀膠結(jié)于脈管，發(fā)為本病，選用四妙勇安湯加減療效顯著。付達(dá)等[38]研究認(rèn)為瘀毒理論與炎癥學(xué)說相符合，為ISR的治療提供了中西醫(yī)結(jié)合的切合點(diǎn)，并通過臨床試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，祛瘀解毒法的代表方劑四妙勇安湯可以明顯改善炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。祛瘀解毒法與“脈癰”理論相符，瘀血或痰濁留于心絡(luò)，ISR患者血液自身運(yùn)行不暢，日久積累可化生為毒，臟腑功能不能完成代謝，瘀毒凝結(jié)于內(nèi)，并最終誘發(fā)疾病，祛瘀解毒為治療該病后期的關(guān)鍵治療方法，如魏運(yùn)湘等[39]運(yùn)用四妙勇安湯加味治療“瘀毒互結(jié)型”型ISR患者療效顯著，其具有抑制血管炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊的作用。因此當(dāng)ISR患者處于疾病后期階段時(shí)，運(yùn)用祛瘀解毒法具有重要的臨床意義。

4 小 結(jié)

雖然隨著PCI技術(shù)不斷改進(jìn)，抗凝藥物不斷升級(jí)，西醫(yī)對(duì)ISR的治療仍具有局限性，但不能摒棄西醫(yī)PCI術(shù)后抗血小板的關(guān)鍵作用，對(duì)于患者仍伴有反復(fù)胸悶癥狀，可以發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，與西醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，中西醫(yī)結(jié)合。中醫(yī)治療胸痹心痛歷史悠久，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合辨證論治，針對(duì)病機(jī)，制訂個(gè)性化治療方案，中醫(yī)藥在治療ISR中臨床效果更加顯著，且毒副作用小。然而目前仍局限于單中心、小規(guī)模的研究，在今后的臨床研究中應(yīng)采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，以探尋ISR的最佳治療方案。