王建東，趙子怡

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100026)

宮頸癌發(fā)病率居婦科惡性腫瘤第二位，2015年我國約有10萬例宮頸癌患者，3萬例患者死于宮頸癌，近年宮頸癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢，對女性健康構(gòu)成巨大威脅[1]?，F(xiàn)已明確，宮頸癌的發(fā)生與HPV感染密切相關(guān)。隨著健康中國戰(zhàn)略的提出以及健康教育的深入開展，全民健康素養(yǎng)水平穩(wěn)步提高，越來越多的自身健康問題受到關(guān)注，“防治宮頸癌”成為廣大女性的關(guān)注熱點之一。除宮頸癌篩查外，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗接種亦可有效預(yù)防宮頸癌，因此一直受到人們高度關(guān)注。現(xiàn)就HPV及HPV疫苗予以介紹。

1 HPV

1.1HPV概述 HPV感染能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，常表現(xiàn)為尋常疣、生殖器疣等癥狀，嚴(yán)重感染女性患者可出現(xiàn)宮頸癌、陰道癌、外陰癌以及肛門癌等，男性感染者可發(fā)生陰莖癌等。據(jù)估計，大多數(shù)性行為活躍的女性一生中至少會感染1種HPV，大多數(shù)宮頸HPV感染并不會出現(xiàn)臨床癥狀，1～2年便自行消退；但在某些個體中，持續(xù)性HPV感染可能導(dǎo)致尖銳濕疣、宮頸癌前病變甚至癌變[2]。目前臨床上檢測出200多種HPV亞型，其中十余種與宮頸癌有關(guān)[3]?？茖W(xué)家將它們分為兩大類，一類是高危型，包括16型、18型、31型等，與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ/Ⅲ級的發(fā)生相關(guān)，易引發(fā)惡性腫瘤，如宮頸癌、陰道癌、肛門癌等[4]；另一類是低危型，包括6型、11型等，常引起外生殖器濕疣等良性病變，通常不引發(fā)惡性腫瘤，危險性較低[5]。

1.2宮頸癌病變發(fā)展過程 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，國家癌癥中心的最新報告顯示，宮頸癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排名第六，每年新發(fā)病例約11.1萬[6]，近年宮頸癌的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅女性健康。初次性生活過早、性伴侶數(shù)量多、性生活頻繁均是罹患宮頸癌的高危因素，且宮頸癌的發(fā)生與HPV感染密切相關(guān)。

需要注意的是，HPV感染并不等同于宮頸癌，不同國家、不同地區(qū)、不同年齡、不同生活習(xí)慣人群的HPV感染率存在差異。病毒感染需要經(jīng)過“HPV感染-癌前病變-宮頸癌”三個階段的進(jìn)展過程，該病變過程需要3～10年。HPV感染人體后，首先侵襲宮頸移行上皮，后逐步浸潤上皮基底層，使基底層細(xì)胞發(fā)生不典型增生。世界衛(wèi)生組織女性生殖器官腫瘤分類(2014)根據(jù)上皮全層的不典型增生細(xì)胞占比，將CIN分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級；當(dāng)腫瘤細(xì)胞突破基膜并向下浸潤至間質(zhì)時，則發(fā)展為浸潤性宮頸癌。

初期HPV感染多呈一過性且無臨床癥狀，病毒可被機體免疫機制自行清除，CINⅠ和Ⅱ級，甚至部分CIN Ⅲ級也可以恢復(fù)，在此期間的病變過程可逆[7]，只有持續(xù)高危型HPV感染才可能導(dǎo)致宮頸癌癌前病變的發(fā)生，此時通過篩查發(fā)現(xiàn)并治療可有效阻斷宮頸癌的發(fā)生；提前接種HPV疫苗，可以避免感染HPV，從而預(yù)防宮頸癌。由此可見，早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防的重要性。

1.3感染HPV途徑及其預(yù)防措施 通常HPV感染有三大途徑：①性傳播。性接觸是HPV的主要傳播途徑，尤其是初次性生活年齡較小以及性伴侶數(shù)量多的女性，同性或異性性行為中的黏膜接觸均可造成HPV感染[8]。②母嬰傳播。孕婦持續(xù)感染HPV可能導(dǎo)致宮頸病變；產(chǎn)時胎兒通過產(chǎn)道時感染HPV，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)兒童呼吸道復(fù)發(fā)性乳頭狀瘤等疾病。③直接接觸。除子宮頸外，HPV感染還可發(fā)生在口腔、咽喉、皮膚及肛門等部位[9]；此外，還可通過公共浴池、接觸感染者衣物、洗漱用品等途徑感染，但感染率較低。

目前，預(yù)防HPV感染的措施主要包括：①對于目前沒有妊娠計劃人群，可選擇避孕套避孕，可在一定程度上避免意外妊娠，還可降低HPV感染風(fēng)險；②需保持良好的生活習(xí)慣，充足睡眠、適度運動均有助于提高機體免疫力，在一定程度上能夠更好地抵御病毒攻擊；③預(yù)防接種HPV疫苗。

2 HPV疫苗

2.1HPV疫苗概述 HPV疫苗是一種預(yù)防HPV感染的疫苗。目前，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的HPV疫苗有3種，根據(jù)疫苗預(yù)防的HPV型別分為覆蓋HPV 16/18型的二價HPV疫苗(Cervarix)、覆蓋HPV 6/11/16/18型的四價HPV疫苗(Gardasil)以及覆蓋HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58型的九價HPV疫苗(Gardasil9)，目前3種疫苗已逐漸在全球范圍內(nèi)推廣，并顯示出很好的免疫原性和安全性[10]。其中九價疫苗預(yù)防的病毒種類最多，預(yù)防效果也最好，是目前首選的HPV疫苗。但是，疫苗僅對高危型HPV有效，并不能預(yù)防所有HPV亞型。因此，疫苗接種僅屬于預(yù)防HPV感染的措施，女性在接種疫苗的同時，還需要做好宮頸癌篩查。

2.2接種HPV疫苗的安全性 HPV疫苗不是活疫苗，也不含遺傳物質(zhì)，而是以各型別HPV L1蛋白為靶點、利用基因重組技術(shù)合成的病毒樣顆粒，因此無HPV感染或致癌風(fēng)險。與天然衣殼蛋白相比，預(yù)防性HPV疫苗的免疫原性更強，能夠誘導(dǎo)更強烈的保護(hù)性免疫應(yīng)答[11]。

目前，我國宮頸癌的發(fā)病率較高，接種HPV疫苗可有效預(yù)防HPV感染，降低宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生率。研究數(shù)據(jù)表明，9～15歲女性接種3劑HPV疫苗后，四價、二價、九價HPV疫苗的抗體滴度分別至少能夠持續(xù)9.9、10.0、5.0年[12]。所以，適齡女性可以考慮接種，全方位保護(hù)自身健康。

2.3HPV感染后再接種HPV疫苗的必要性 HPV疫苗的作用是預(yù)防感染，對于已經(jīng)感染HPV的作用較小。早期HPV感染時，由于循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)中尚無HPV抗原，HPV感染難以產(chǎn)生有效的體液免疫；同時，細(xì)胞表面病毒蛋白無法明顯暴露，導(dǎo)致通過疫苗而激發(fā)的免疫球蛋白無法清除原有感染[13]。但是，HPV疫苗具有“協(xié)同保護(hù)”作用，它可以保護(hù)預(yù)防其他亞型HPV，因此，人群可根據(jù)自身年齡、經(jīng)濟(jì)情況，在醫(yī)師指導(dǎo)下選擇疫苗、合理注射。

2.4性伴侶雙方接種HPV疫苗的必要性 HPV感染通常與宮頸癌相關(guān)，導(dǎo)致人們普遍認(rèn)為HPV只感染女性。其實，男性也會感染HPV，并常導(dǎo)致外陰、陰莖、睪丸表面、尿道口、肛圍等部位的病變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致生殖器癌、口腔癌的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，性伴侶感染同型HPV的發(fā)生率接近25%，若性伴侶雙方均存在HPV感染，同房會引起反復(fù)的交叉感染，影響HPV轉(zhuǎn)陰，增加癌變風(fēng)險[14]。由此可見，男性接種HPV疫苗不僅能夠預(yù)防自身HPV感染，減少生殖器癌、口腔癌的發(fā)生；還能夠保護(hù)女性，避免同房過程中的反復(fù)交叉感染。

2.5接種HPV疫苗的限制條件 目前，我國HPV疫苗供應(yīng)量與需求量尚不平衡，疫苗接種人群只包含女性，不同疫苗適合的年齡段不一樣，二價適合9～45歲的女性，四價適合20～45歲，九價適合16～26歲。一般認(rèn)為，16～26歲是青少年第一個性活躍期，此期通過性接觸感染HPV的概率大大增加，故HPV九價疫苗對于年齡的限制較高。除年齡限制外，以下人群亦不適合接種HPV疫苗：①準(zhǔn)備懷孕、正在妊娠以及產(chǎn)后哺乳期女性；②對蛋白質(zhì)、酵母過敏的人群；③急性嚴(yán)重感染或處于發(fā)熱期的人群；④患有嚴(yán)重全身性疾病的人群。在接種疫苗的周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)妊娠的女性，可以暫停接種，待產(chǎn)后結(jié)束哺乳后再繼續(xù)接種。

2.6HPV疫苗的接種方式 目前，我國各地均可接種二價及四價HPV疫苗，此外，北京、廣州、上海、深圳等地還可以接種九價HPV疫苗，通常社區(qū)醫(yī)院及社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心可預(yù)約接種。HPV疫苗首選接種部位為上臂三角肌，共接種3劑，每劑0.5 mL，接種時間為0個月、1個月(二價)/2個月(四價、九價)、6個月。

2.7接種HPV疫苗的不良反應(yīng) 目前，已上市的3種預(yù)防性HPV疫苗的安全性均良好[15]。常見HPV疫苗接種不良反應(yīng)主要為接種部位局部反應(yīng)(疼痛、紅斑和腫脹)、全身反應(yīng)[主要有發(fā)熱、頭痛、眩暈、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛)]等[16-17]，不同個體的表現(xiàn)不同，大部分接種者的不良反應(yīng)比較輕微，局部反應(yīng)或全身癥狀持續(xù)不超過4～5 d，無長期不良反應(yīng)，亦不需要特殊治療。若疫苗接種過程中發(fā)現(xiàn)懷孕，可以停止接種，對胎兒沒有明顯影響，不需要特別擔(dān)心。

3 結(jié) 語

2018年5月，世界衛(wèi)生組織向全球發(fā)出了消除宮頸癌的總動員令，我國政府和學(xué)術(shù)機構(gòu)積極響應(yīng)，次年國務(wù)院發(fā)布的《健康中國行動(2019—2030年)》方案中也明確提出2030年我國宮頸癌篩查覆蓋率要達(dá)到80%以上[18]，充分體現(xiàn)了宮頸癌預(yù)防的重要性和嚴(yán)峻性。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“上工治未病，不治已病，此之謂也”。隨著全民健康意識的提升，人民的關(guān)注重點逐漸由治“已病”轉(zhuǎn)移到治“未病”，HPV是引起宮頸癌的主要病因，3種預(yù)防性HPV疫苗的研發(fā)和應(yīng)用在人類惡性腫瘤治療史中具有里程碑的意義，目前預(yù)防性HPV疫苗已經(jīng)取得令人矚目的成果，及時接種疫苗可以有效預(yù)防疾病發(fā)生，效果可靠、安全[11]。但是，我國宮頸癌防控工作仍任重而道遠(yuǎn)，未來需要在健康知識普及、HPV篩查、HPV疫苗接種以及宮頸癌防治實踐中繼續(xù)探索，讓女性遠(yuǎn)離宮頸癌，全方位、全周期保障人民健康，助力推動健康中國行動。