張?zhí)靾惥C述，李 強(qiáng)審校

0 引 言

糖尿病是各種原因作用于機(jī)體導(dǎo)致的以長(zhǎng)期血糖升高為主要特點(diǎn)的代謝紊亂疾病，如高血糖治療不當(dāng)和血糖劇烈波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)急、慢性并發(fā)癥，而血糖波動(dòng)對(duì)于微血管并發(fā)癥的危害尤為嚴(yán)重。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，已成為全世界致視力障礙的主要原因，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。目前我國(guó)2型糖尿病患者DR的發(fā)病率約為31.5%，DR與病程及血糖波動(dòng)顯著相關(guān)，早期篩查和嚴(yán)格控制血糖對(duì)糖尿病患者預(yù)防DR至關(guān)重要。目前我國(guó)人群對(duì)DR不良后果的認(rèn)識(shí)普遍缺乏，早期篩查和定期隨診能推動(dòng)DR的早確診、早治療，降低病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。本文就血糖波動(dòng)指標(biāo)與DR的相關(guān)研究作一綜述。

1 DR的發(fā)病機(jī)制

DR是長(zhǎng)期高血糖引發(fā)的以視網(wǎng)膜微血管損傷為基礎(chǔ)的慢性病變，是導(dǎo)致成人視力損害甚至致盲的最重要因素。大量DR流行病學(xué)研究顯示，種族差異是導(dǎo)致不同人群DR患病率差異的主要因素，亞洲人的DR患病率最低(19.9%)[1]，在我國(guó)所有糖尿病患者中，DR及增殖期DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患病率分別為24.7%～37.5%和3.3%～7.4%[2]。DR以輕度非增殖期DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)開(kāi)始，表現(xiàn)為基底膜增厚、緊密連接斷裂和周細(xì)胞丟失，導(dǎo)致血管張力失調(diào)和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致微動(dòng)脈瘤的形成，最終導(dǎo)致斑點(diǎn)和斑點(diǎn)出血。此外，輕度NPDR進(jìn)展為中度NPDR，特征是硬性滲出物積聚，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和促炎細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致微血管損傷，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破裂和血管通透性增加。重度NPDR，又稱(chēng)前PDR，其發(fā)病水平升高導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷和棉斑的發(fā)生。進(jìn)一步發(fā)展為PDR，新生血管增加導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離和視力喪失。在這一過(guò)程中，推動(dòng)DR進(jìn)展的兩個(gè)主要原因是氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，通過(guò)破壞內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元促進(jìn)視網(wǎng)膜的退化和新血管的形成。高血糖可加速氨基己糖途徑、蛋白激酶C途徑、多元醇途徑等代謝途徑的生成，并促進(jìn)晚期糖基化終產(chǎn)物的積累[3]，這些機(jī)制加劇了氧化應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞因子和炎癥分子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。DR還與VEGF水平升高密切相關(guān)[4]， VEGF可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管、炎癥反應(yīng)和刺激基質(zhì)金屬蛋白酶形成，基質(zhì)金屬蛋白酶是高血糖狀態(tài)下血管生成的有害介質(zhì)，抗VEGF治療在DR的治療上取得了重大突破。上述各種機(jī)制相互作用，共同影響微血管及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[5]。DR傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種微血管疾病，但也涉及視網(wǎng)膜神經(jīng)變性[6]。糖尿病引起的高血糖導(dǎo)致表觀遺傳修飾改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA[7]。這些修飾改變了多種基因而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、血管生成、炎癥和凋亡增加，這也是與DR和相關(guān)的代謝記憶現(xiàn)象發(fā)生的原因。除高血糖外，其他危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂異常、糖尿病病程、肥胖等可能進(jìn)一步加速DR的進(jìn)展。中華糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專(zhuān)家共識(shí)推薦[8]，DR防治應(yīng)包括控制基礎(chǔ)代謝疾病、抗血小板治療、改善微循環(huán)藥物治療和眼部治療等綜合措施。盡管DR可防可治，但即使在發(fā)達(dá)國(guó)家篩查率也不容樂(lè)觀，目前我國(guó)人群對(duì)糖尿病并發(fā)癥包括對(duì)視網(wǎng)膜病變不良后果的認(rèn)知普遍缺乏。鼓勵(lì)早期篩查和定期隨診能推動(dòng)DR的早確診、早治療，降低病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

2 評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)的指標(biāo)

糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比值(glycated albumin/glycated hemoglobin A1c，GA/HbA1c)廣泛應(yīng)用于臨床評(píng)估糖尿病患者近期或遠(yuǎn)期的血糖情況。GA是血清白蛋白與葡萄糖發(fā)生非酶催化的糖化反應(yīng)形成的糖基化產(chǎn)物，HbA1c是葡萄糖或其他糖與血紅蛋白的氨基發(fā)生非酶催化反應(yīng)的產(chǎn)物，其量與血糖升高程度和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。HbA1c用來(lái)測(cè)量一段時(shí)間內(nèi)平均血糖的指標(biāo)，是血糖監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)，這一指標(biāo)測(cè)量容易而且經(jīng)濟(jì)，可預(yù)測(cè)糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥[9]。但在某些疾病狀態(tài)，如出血、貧血、終末期腎病、肝硬化、妊娠、甲亢、甲減、過(guò)量應(yīng)用維生素補(bǔ)充劑等均會(huì)影響真實(shí)的HbA1c水平[10]。臨床上如果僅以HbA1c來(lái)評(píng)估血糖控制情況，可能會(huì)漏診一些血糖控制不佳的患者，并且HbA1c不能反映血糖波動(dòng)和低血糖情況[11-12]。

血糖變異性(glucose variability，GV)是糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生原因，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(continuous blood glucose monitoring，CGM)是測(cè)量GV的首選方法，能夠評(píng)估GV的振幅、頻率和持續(xù)時(shí)間[12-13]。2017年，關(guān)于使用CGM的國(guó)際共識(shí)建議其與HbA1c一起進(jìn)行分析，可為易發(fā)生低血糖的糖尿病患者的提供治療調(diào)整[14]。臨床上血糖波動(dòng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括日內(nèi)血糖波動(dòng)、日間血糖波動(dòng)、進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)、嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)等[14-15]。日內(nèi)血糖波動(dòng)的評(píng)估指標(biāo)包括血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、血糖波動(dòng)于某一范圍的時(shí)間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布、最大血糖波動(dòng)幅度、M值、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)。其中MAGE和SDBG較常應(yīng)用于臨床以研究血糖波動(dòng)[16]，MAGE是去除所有幅度未超過(guò)一定閾值(一般設(shè)定為1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)的血糖波動(dòng)后，根據(jù)第一個(gè)有效波動(dòng)的方向計(jì)算血糖波動(dòng)幅度而得到的平均值。而SDBG代表日內(nèi)測(cè)定多點(diǎn)血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差，僅用于評(píng)價(jià)偏離血糖值的程度[17]。日間血糖波動(dòng)的評(píng)估指標(biāo)包括空腹血糖變異系數(shù)和日間血糖平均絕對(duì)差；餐后血糖波動(dòng)的評(píng)估指標(biāo)包括平均進(jìn)餐波動(dòng)指數(shù)和餐后血糖的時(shí)間與曲線下面積增值；嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)的評(píng)估指標(biāo)為低血糖指數(shù)。共識(shí)建議，變異系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、曲線下面積和低、高血糖指數(shù)均可作為報(bào)告血糖波動(dòng)的變異性和風(fēng)險(xiǎn)的合適方法[13]。

近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明GA/HbA1c能反映比GA更短期的血糖控制，在一項(xiàng)確定GA/HbA1c與HbA1c對(duì)1型糖尿病血糖控制有效性的研究中表明，GA/HbA1c是反映1型糖尿病，尤其是暴發(fā)型1型糖尿病的敏感指標(biāo)[18]，對(duì)評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)、胰島功能具有一定價(jià)值[19-20]。隨著血糖得到控制，GA/HbA1c降低，而隨著血糖的惡化，GA/HbA1c升高。據(jù)報(bào)道，GA/HbA1c還與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，與平均血糖相比，血糖波動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展影響更大,因此GA/HbA1C可作為心血管事件的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]，同時(shí)也表明GA/HbA1C在某種程度上反映了血糖波動(dòng)水平。

3 血糖波動(dòng)和DR

血糖波動(dòng)主要通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、炎癥反應(yīng)、損傷內(nèi)皮細(xì)胞等而損傷血管，增加糖尿病慢性并發(fā)癥危險(xiǎn)[22]。早在2015年以前，即有研究表明血糖波動(dòng)與糖尿病大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥具有正相關(guān)性[23]。不論短期血糖還是長(zhǎng)期血糖變異均會(huì)增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，是糖尿病患者死亡的特異性危險(xiǎn)因素[24-25]。血糖波動(dòng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與高血糖相比更為嚴(yán)重，更易激活蛋白激酶C等通路，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞凋亡。有研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的空腹血糖變異性與新發(fā)的PDR相關(guān)，而與HbA1c無(wú)關(guān)[26]。長(zhǎng)期穩(wěn)定的血糖對(duì)于降低DR的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)非常重要。在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，CGM評(píng)估的日內(nèi)血糖波動(dòng)也與2型糖尿病患者DR的存在有關(guān)[27]。在一項(xiàng)近10年的前瞻隊(duì)列研究中，24個(gè)月的HbA1c變異性對(duì)于血糖控制良好的DR患者是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[26,28]。

近年人們?cè)絹?lái)越關(guān)注神經(jīng)視網(wǎng)膜變性在DR中的作用，有研究表明，DR早期的神經(jīng)元死亡可能導(dǎo)致異常微血管的發(fā)生，進(jìn)而表現(xiàn)出疾病的全部特征，而血糖波動(dòng)可以介導(dǎo)視網(wǎng)膜感覺(jué)神經(jīng)退行性病變[29-30]，與DR的發(fā)生緊密相關(guān)。因此，降低血糖波動(dòng)對(duì)DR的防治作用值得關(guān)注。

3.1GA/HbA1c早在本世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，高水平GA/HbA1c可能反映餐后高血糖狀態(tài)，通常情況下，GA的水平約是HbA1c的3倍，而1型糖尿病患者GA/HbA1c水平約為HbA1c的3.5倍[31]。近年來(lái)，有研究顯示，GA/HbA1c的半衰期為9d，表明GA/HbA1c能反映比GA更短期的血糖控制[32]。GA/HbA1c同其他血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)一樣具有一定的治療評(píng)估、診斷及分型等價(jià)值[18]。而血清白蛋白、血紅蛋白水平均可能影響GA/HbA1c的水平，某些疾病或狀態(tài)如溶血性貧血、暴發(fā)性1型糖尿病、肝硬化、慢性腎病(腎性貧血)、新生兒糖尿病、甲減、腎上腺功能不全、餐后高血糖與高水平GA/HbA1c相關(guān)，而快速改善血糖控制、缺鐵性貧血、腎病綜合征、懷孕、甲亢、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、庫(kù)欣綜合征、肥胖、吸煙、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝等則與低水平GA/HbA1c相關(guān)[33]。

3.2GA/HbA1c與血糖波動(dòng)GA/HbA1c是血糖波動(dòng)的標(biāo)志，有研究對(duì)100名成人糖尿病患者進(jìn)行了血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括GA/HbA1c和空腹C肽免疫反應(yīng)性(fasting c-peptide immune reactivity，F(xiàn)CPR)/空腹血糖比值(FCPR指數(shù))，結(jié)果表明，GA/HbA1c和FCPR指數(shù)與SDBG密切相關(guān)[34]。在成人糖尿病患者中，高GA/HbA1c比值和低FCPR指數(shù)反映了更高的血糖漂移，且與單純GA值相比，SDBG與GA/HbA1c的相關(guān)性更強(qiáng)，與使用單一的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)相比，同時(shí)使用GA/HbA1c和FCPR指數(shù)具有較高敏感性[34]。因此，測(cè)量糖尿病患者的GA/HbA1c有助于監(jiān)測(cè)比更短期的血糖變化，也可用于低血糖患者的血糖監(jiān)測(cè)，對(duì)臨床工作有一定指導(dǎo)作用。

Jeon等[35]對(duì)424例T2DM患者進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果表明，DR與血清GA、GA/HbA1c和1,5脫水葡萄糖醇有關(guān)。在一項(xiàng)針對(duì)日本2型糖尿病人群和DR的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，GA/HbA1c高的患者DR發(fā)病率較高，當(dāng)GA/HbA1c分為3組比較時(shí)，DR的發(fā)生率隨GA/HbA1c增加而顯著增加[36]，血糖波動(dòng)是DR發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，而GA/HbA1c能反映出比GA更短期的血糖控制，因而推測(cè)可能其對(duì)于DR的預(yù)測(cè)作用更有效。然而在臺(tái)灣地區(qū)糖尿病前期人群中，高HbA1c與DR顯著相關(guān)，而GA和GA/HbA1c與DR無(wú)關(guān)，表明HbA1c比GA和GA/HbA1c對(duì)糖尿病前期DR的預(yù)測(cè)更有價(jià)值[37]。一項(xiàng)研究比較了英國(guó)居民中南亞與歐洲白人DR的患病率和危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)南亞裔患者DR和糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的患病率明顯較高。與白種歐洲人相比，南亞人在診斷DR時(shí)年齡較小，糖尿病病程更短，HbA1c、收縮壓、舒張壓及膽固醇水平顯著升高[38]。新加坡眼病流行病學(xué)研究顯示，與華人和馬來(lái)人相比，新加坡和印度人的DR和DME患病率都更高，而DR的主要危險(xiǎn)因素在3個(gè)種族中是相似的，解決這些危險(xiǎn)因素可能會(huì)降低DR在亞洲的影響[39]。而在美國(guó)40歲及以上糖尿病人群中，非西班牙裔黑人患DR和威脅視力的DR明顯高于非西班牙裔白人個(gè)體，DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高HbA1c水平、糖尿病病程、高水平收縮壓等[40]?？梢?jiàn)HbA1c與DR的患病率存在種族差異，尚需多中心、大規(guī)模研究來(lái)證實(shí)。

4 結(jié) 語(yǔ)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究，DR人數(shù)呈逐步上升趨勢(shì)，已成為全世界致視力障礙的第二大原因，嚴(yán)重影響患者家庭生活，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)DR患者還可伴黃斑水腫、視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管滲出等病理變化。因此，DR的早診斷、早治療對(duì)臨床工作具有重要意義。DR發(fā)病與病程和血糖波動(dòng)密切相關(guān)，血糖波動(dòng)通過(guò)多種機(jī)制損傷血管，促進(jìn)DR發(fā)生，有效監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)對(duì)DR的診治尤為重要。近年來(lái)GA/HbA1c成為被重視的血糖波動(dòng)標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)，GA/HbA1c可反映更短時(shí)間內(nèi)的血糖控制情況，不僅可反映胰島細(xì)胞功能及血糖波動(dòng)，也與DR發(fā)生密切相關(guān)。但目前關(guān)于GA/HbA1c與DR的相關(guān)分析較少，尚需臨床大樣本來(lái)探究。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)是血糖監(jiān)測(cè)的必然趨勢(shì)，利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)計(jì)算血糖波動(dòng)的各項(xiàng)指標(biāo)是否與DR具有相關(guān)性，將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。