閆金松

倫理論證(ethical justification)是國際通行的研究風(fēng)險控制的重要手段，通過對研究的科學(xué)設(shè)計與實施過程、研究的風(fēng)險受益分析、受試者招募、知情同意、受試者的醫(yī)療和保護、隱私和保密、弱勢群體的特殊保護等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的審查，控制風(fēng)險，給予受試者更全面的保護[1]。目前，醫(yī)學(xué)倫理論證已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，在醫(yī)學(xué)研究的科學(xué)性、安全性及最大限度保護受試者前提下，使臨床研究越來越規(guī)范[2]，但倫理論證在診療方案修訂中仍應(yīng)用不足，亟需規(guī)范。

1 倫理論證在診療方案修訂中的必要性及應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 倫理論證的必要性

1961年10月，3位德國婦產(chǎn)科醫(yī)師在一次學(xué)術(shù)會議上分別報告了數(shù)千名新生兒發(fā)生畸形的情況。這些畸形嬰兒，沒有臂和腿，手和腳直接長在軀干上，故稱為“海豹兒”(或“海豹肢畸形”)。僅西德在1962年～1963年共有5 500名“海豹兒”出生，還有很多孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)或死產(chǎn)。英國共發(fā)現(xiàn)海豹肢畸形新生兒8 000余例，日本300余例。造成嬰兒海豹肢畸形的“罪魁禍?zhǔn)住?，是女性懷孕早期服用“反?yīng)?！彼耓3]?！胺磻?yīng)?！?，化學(xué)名 “酞胺哌啶酮”，是1953年在德國合成的一種鎮(zhèn)靜劑，未經(jīng)臨床試驗及倫理審查應(yīng)用于孕婦的妊娠早期止吐。一個新藥的應(yīng)用適應(yīng)范圍，需要大規(guī)模臨床試驗及倫理論證，才能保證受試者的健康安全，而“反應(yīng)?！钡膽?yīng)用，并沒有經(jīng)過倫理認(rèn)證，甚至未經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)合理的臨床試驗，直接應(yīng)用于孕婦，從而導(dǎo)致了上萬嬰兒的畸形，對這些兒童及家庭造成了不能彌補的創(chuàng)傷，成為醫(yī)學(xué)史上最沉痛的教訓(xùn)。

一項新的診療方案的建立和修訂，對診療方案的科學(xué)性、可能導(dǎo)致的風(fēng)險、受益進行評估、認(rèn)證，平衡風(fēng)險與受益，制定嚴(yán)謹(jǐn)、易懂、客觀的知情同意書，加強對受試者的保護，勢在必行。其中，倫理論證是為了保護受試者權(quán)益，最大限度降低受試者風(fēng)險，所有涉及以人作為對象的研究都應(yīng)通過倫理論證。為了規(guī)范國內(nèi)科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性及保護受試者安全，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會于2016年9月30在原基礎(chǔ)上修訂并出臺了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，自2016年12月1日起施行[4]，使得我國的臨床研究越來越規(guī)范。

1.2 診療方案在臨床實踐中的修訂需要倫理認(rèn)證

目前診療方案有三個主要來源，包括診療指南、臨床研究以及“同情治療”方案。近年來，隨著新藥及新技術(shù)的出現(xiàn)，讓診療方案有了優(yōu)化及改進的空間。臨床醫(yī)生及科研工作者會根據(jù)研究進展及臨床經(jīng)驗對目前常規(guī)的診療方案進一步改進，以期達到優(yōu)化目前治療方案、改善治療效果的目的。新的診療方案可以彌補現(xiàn)有方案的缺陷，有望提高診療效果，提高人類生存質(zhì)量。但與傳統(tǒng)的治療方案相比，新的診療方案在設(shè)計、建立及應(yīng)用等方面存在療效及安全的不確定性，潛在著不可預(yù)知的風(fēng)險及副作用，危害受試者的生命健康。因此，新的診療方案在確定前需要經(jīng)過嚴(yán)密的倫理論證，在保障患者安全的前提下開展研究，從而達到最佳的結(jié)果。如果“反應(yīng)?！苯?jīng)過了嚴(yán)密的倫理認(rèn)證，不草率地應(yīng)用于孕婦，“海豹兒”的人間悲劇或許可以避免。

1.2.1 診療指南

臨床診療指南是在前期醫(yī)學(xué)研究成果的基礎(chǔ)上，形成的對當(dāng)前醫(yī)療實踐的最佳指導(dǎo)意見[5]。指南的應(yīng)用使臨床診斷與治療做到了科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。規(guī)范的診療指南，提高了臨床醫(yī)生的決策速度，使患者無論在何種醫(yī)療環(huán)境下都能得到最佳的治療，從而提高了整體醫(yī)療水平。但臨床問題的復(fù)雜性和個體性，決定了任何一個指南都不能囊括所有問題，在臨床工作中，我們既要關(guān)注同種疾病的共性，又要強調(diào)患者個體間的差異，如何在診療指南的基礎(chǔ)上做修訂，達到精準(zhǔn)的個體化治療，往往基于主治醫(yī)生的經(jīng)驗和習(xí)慣，具有片面性、隨意性及不確定性。例如，費城染色體(Philadelphia，Ph)陽性的慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，靶向治療使絕大部分患者達到了最佳的治療效果，仍有約17%的CML患者從未達到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(cytogenetics complete remission，CCR)[6]，而如何以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床經(jīng)驗，在診療中遵循個體化診療原則，對指南進行修訂，讓這部分患者達到最佳的診療效果，倫理論證可以最大程度地克服指南修訂的片面性、隨意性、不確定性，從而最大程度地保護患者的利益。

1.2.2 臨床研究

近年由于醫(yī)療技術(shù)快速發(fā)展、新藥不斷研發(fā)、臨床指南時效性等因素存在，臨床研究取得了飛速的發(fā)展，在臨床診療中起著至關(guān)重要的作用。臨床研究以科學(xué)的方法來研究和評價疾病的病因，結(jié)合新藥物或新療法，來觀察是否得到額外的效果。成人復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia，ALL)患者預(yù)后差，標(biāo)準(zhǔn)化療的完全緩解率僅為18%～45%，中位生存期也只有3個月～9個月。通過輸注嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)基因修飾的自體T細(xì)胞過繼免疫治療，取得了矚目的效果[7]。盡管目前臨床研究已經(jīng)有了相對完善的系統(tǒng)，但由于醫(yī)學(xué)診療本身的高風(fēng)險性，臨床研究仍有其自身的缺點，倫理認(rèn)證可以規(guī)避風(fēng)險，最大程度上保障受試者利益。

以急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia，AML)為例，AML作為成年人最常見的血液惡性腫瘤，常規(guī)化療5年生存期不足30%，國際上公認(rèn)有效的首次誘導(dǎo)化療方案為柔紅霉素(Daunorubicin)+阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside)，簡稱DA，或者去甲氧柔紅霉素(Idarubicin)+阿糖胞苷，簡稱IDA，化療緩解率約70%，對約30%的AML患者無效，而這30%患者如無合適的治療方案，會短期內(nèi)死亡。二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了越來越多的遺傳學(xué)異常[8]，而針對意基因異常研發(fā)的靶向藥的應(yīng)用，大大提高了白血病的療效[9-12]。因此，作者所在中心結(jié)合理論與實踐，提出地西他濱-氟達拉濱(Fludarabine)+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞刺激因子(Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection,G-CSF)，簡稱地西他濱-FLAG方案可作為難治復(fù)發(fā)的AML的化療方案，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(編號：ChiCTR1800019049)。在開展臨床試驗前，診療方案提交醫(yī)院倫理委員會，通過專家組倫理論證，論證會出示了前期基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)證明體外試驗有效，并出示了新的診療方案治療部分復(fù)發(fā)難治白血病有效的真實數(shù)據(jù)，且新方案組成藥品均為國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的正規(guī)藥物，可以保證患者的用藥安全。倫理委員會通過審查論證，強調(diào)了新的化療方案對患者治療利大于弊，在最大利益地保護患者的生命安全同時，同意統(tǒng)一開展該項臨床研究。目前，中心的臨床試驗收集了近50名復(fù)發(fā)難治患者入組，總有效率達到60%，使部分難治復(fù)發(fā)AML患者獲得了最佳的治療，達到了最好的療效，也為AML的治療提供了更好的治療方案選擇，提高了這部分患者的臨床療效。

1.2.3 “同情治療”方案

盡管目前指南和臨床研究對于治療提供了極大的幫助，但仍有一部分患者未能得到有效治療，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，威脅生命。這種情況下，“同情治療”適時而生?！巴橹委煛钡暮诵膬?nèi)容是允許給一些不符合批準(zhǔn)的臨床條件，但“無藥可救”的終端患者，在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)，使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物或醫(yī)療器械等。它主要的目標(biāo)人群為患有危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量需要早期干預(yù)且無有效治療手段的患者。由于“同情治療”涉及的藥物未在市場流通，在臨床試驗之外，因此還處于試驗階段，有效性及安全性未知。例如，應(yīng)用瑞德西韋同情用藥治療重癥新型冠狀病毒肺炎患者，雖有一部分患者獲益，但具體的療效判定有待進一步驗證[13]。因此，在醫(yī)學(xué)發(fā)展但又無法包治百病的今天，“同情治療”可能就是給一個不幸的小眾群體開出的“救命藥”。

倫理論證目的是保障受試者權(quán)益，保護其最大利益，也是使研究者規(guī)范開展生物醫(yī)學(xué)研究的主要手段，是人類進步和文明的體現(xiàn)。由于研究者未嚴(yán)格遵循倫理原則，導(dǎo)致受試者身心受損的案例不在少數(shù)。如研究者自行擴大藥品適應(yīng)證，可能加大患者風(fēng)險，甚至有些研究者以臨床觀察性研究為名，利用患者進行產(chǎn)品及臨床資源摸底性研究，研究所需的相關(guān)診療項目由受試者承擔(dān)，混淆了臨床研究和臨床治療的概念；更有甚者在患者身心受到嚴(yán)重危害時拒絕賠償?shù)炔涣际录?，造成患者不必要的損失，大大違反了倫理性原則，引起社會廣泛關(guān)注，進而導(dǎo)致倫理危機和信任危機。由此看來現(xiàn)已開展的各種臨床研究、藥物研究方案并未完全考慮到倫理性原則，這些負(fù)面事件推動了倫理審查工作的發(fā)展。在臨床研究中缺乏科學(xué)有效的監(jiān)管機制會帶來不可想象的后果，除了訴諸于研究者的良心和自律，更要依托倫理委員會和相關(guān)管理部門，制定出相應(yīng)的監(jiān)管機制。我國的倫理制度嚴(yán)格，倫理委員會嚴(yán)格檢查、全方位評估臨床研究的方案的制定、風(fēng)險、知情同意、意外事件處理等，在發(fā)現(xiàn)違背方案或倫理原則的情況時及時糾正[14]。科研人員必須提高倫理意識和素養(yǎng)，為臨床科研的開展創(chuàng)造良好的倫理氛圍。通過衡量受試者可能面臨的風(fēng)險和受益是否在可接受的范圍、風(fēng)險防范措施是否得當(dāng)?shù)龋茉囌叩臋?quán)益才有可能進一步得到保障，只有通過了嚴(yán)格的倫理審查，研究者準(zhǔn)備開展的臨床研究才是一項有科學(xué)性、有價值的研究。

2 倫理論證在當(dāng)前診療方案修訂中的應(yīng)用與不足

2.1 診療方案修訂中倫理論證的需求

醫(yī)學(xué)診療本身具有不確定性、高度專業(yè)性、侵襲性、局限性和高度風(fēng)險性，這就決定了醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員在進行醫(yī)療行為時存在產(chǎn)生醫(yī)療倫理損害的可能。若醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員在進行醫(yī)療行為時未進行倫理論證，未對病患充分告知或者說明其病情，未保守與病情相關(guān)的秘密，或在未取得病患同意的情況下采取或停止某種醫(yī)療措施等，使患者出現(xiàn)治療相關(guān)損害，醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務(wù)工作者也將承擔(dān)侵權(quán)賠償責(zé)任。例如，醫(yī)生給予急性白血病患者高劑量阿糖胞苷化療，化療前未充分告知阿糖胞苷的副作用，患者因嚴(yán)重的毒副反應(yīng)死亡，醫(yī)生也將承擔(dān)醫(yī)療倫理損害責(zé)任，甚至法律責(zé)任。

倫理論證是醫(yī)療行為中的重要保護手段，醫(yī)務(wù)人員在診療過程中嚴(yán)格按照醫(yī)學(xué)倫理的基本原則(尊重原則、不傷害原則、有利原則、公正原則)進行診療，采取診療行為前充分向患者或監(jiān)護人告知病情、風(fēng)險，取得知情同意后再開始進行診療行為，診療后嚴(yán)格保守患者診療相關(guān)信息，將大大減少醫(yī)療糾紛，降低患者損害的同時，保護醫(yī)務(wù)工作者自身。

2.2 倫理論證在診療方案修訂中對患者的保護作用

診療方案的修訂決定受試者需要承擔(dān)一定的風(fēng)險。雖然臨床實踐相關(guān)風(fēng)險不可避免，但研究者可以努力降低風(fēng)險，最大可能地保護受試者安全。倫理論證是診療方案修訂中保護受試者安全的最有利工具。倫理論證可以從研究方案設(shè)計、風(fēng)險評估、知情同意、受試者的醫(yī)療和保護、隱私和保密等方面進行監(jiān)察，最大可能減少受試者的損害。雖然國內(nèi)外倫理論證逐漸規(guī)范，但仍有很多問題，特別是醫(yī)務(wù)工作者發(fā)起的臨床研究存在倫理意識不足，對倫理認(rèn)識有限，論證機制和監(jiān)管滯后等因素，使倫理論證流于形式。倫理論證不合理性主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

(1)方案的不合理性及方案版本隨意更換。研究方案需要經(jīng)過專家的數(shù)次討論與論證，一般不會存在問題，但是仍有部分研究方案存在設(shè)計缺陷。有些方案不設(shè)對照組或者設(shè)置不合理對照組，例如，研究某種靶向藥物治療白血病的有效性及安全性，選擇的陽性對照藥物與試驗藥物作用機理不相同，或給藥途徑不同。多中心臨床試驗中，不同的中心應(yīng)用的研究藥物來自不同的廠家。這些均會影響研究結(jié)果，增加研究不確定性，增加受試者潛在風(fēng)險[15]。臨床研究方案是臨床試驗最重要部分，任何方案的修改均需經(jīng)過倫理論證，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。如果在進行臨床研究過程中研究者自行修訂研究方案或更新研究版本，未經(jīng)倫理審查，將會加大研究風(fēng)險。

(2)知情同意不合理。獲得知情同意，簽署知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。有些臨床研究在執(zhí)行知情同意過程中存在知情同意內(nèi)容難以理解、過分強調(diào)益處、規(guī)避副作用或治療風(fēng)險、內(nèi)容有歧義、簽署知情同意書時受試者親屬未獲得授權(quán)等問題[16]。兒童受試者參加臨床研究的倫理論證存在特殊性，兒童受試者認(rèn)知水平有限，知情同意主要由其父母或法定監(jiān)護人代理，但仍需尊重兒童受試者的自主權(quán)。在我國進行的兒童臨床研究中，往往只注重取得兒童受試者家屬或監(jiān)護人的同意而忽略兒童受試者自身的意見[17]。

(3)風(fēng)險受益評估不充分。研究直接受益且不高于最小風(fēng)險是各國倫理規(guī)范和國際指南的基本原則[18]。仍有部分臨床研究過度強調(diào)獲益，有意或無意忽略損害，無臨床研究相關(guān)損傷的補償原則等問題，均不利于受試者保護。

(4)隱私保護問題。研究者在進行臨床研究時需要對受試者信息進行嚴(yán)格保密，在研究過程中一般采用研究編號數(shù)字而非姓名加以標(biāo)識，避免信息泄露。且一項臨床研究受試者信息只能用于該研究，不能用作其他用途。若研究者未能按照保密原則對受試者信息進行保護，可能會導(dǎo)致受試者隱私泄露，侵犯受試者隱私權(quán)。

2.3 倫理論證在臨床診療中對于醫(yī)務(wù)人員的保護作用

醫(yī)療行為的對象是患者，醫(yī)學(xué)診療本身具有不確定性、侵襲性等特點，這些特點決定醫(yī)療糾紛不可避免。近年來我國醫(yī)療糾紛明顯增多，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)療糾紛的原因是診療過程中缺乏倫理論證。醫(yī)生在診療過程中未能詳細(xì)告知診療相關(guān)風(fēng)險、不注意保護患者的隱私或者應(yīng)用超過適應(yīng)證的藥物治療等，未能達到患者的診療期望或?qū)颊弋a(chǎn)生損害，往往會產(chǎn)生醫(yī)療糾紛。例如，CML是一種血液系統(tǒng)惡性疾病，該病目前的一線治療為口服酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，患者口服伊馬替尼時可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的水潴留等副作用。醫(yī)生在給予CML患者伊馬替尼治療前需充分告知該藥的不良反應(yīng)，并且需要告知患者應(yīng)用伊馬替尼治療時需要定期進行骨髓細(xì)胞學(xué)、融合基因、染色體等檢查評估治療效果。如果醫(yī)生在診療過程中不重視或忽視倫理論證，導(dǎo)致患者用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重水潴留而未能及時就診，引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重的機體損害，或患者用藥過程中出現(xiàn)耐藥，卻因未及時進行復(fù)查導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，患者可能會對醫(yī)生進行投訴或狀告醫(yī)生，最終也會對醫(yī)生產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。

3 倫理論證的程序

診療方案的修訂，臨床研究的開展，需要研究機構(gòu)、主要研究者具備國家藥品臨床試驗管理規(guī)范要求的相應(yīng)資質(zhì)、倫理委員會審查批件、詳細(xì)的方案與研究數(shù)據(jù)、規(guī)范的質(zhì)量管理體系與監(jiān)查記錄等，確保研究實施的科學(xué)性及倫理合規(guī)性，借鑒藥品研究質(zhì)量管理的規(guī)范和經(jīng)驗，平衡風(fēng)險與受益，加強對受試者的保護。

老年白血病患者因高齡，治療方案少，所以預(yù)后差。為探索適合老年AML/高危骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的新方案，提高老年AML/MDS患者的緩解率，延長生存期，筆者所在中心擬開展“BHA聯(lián)合化療方案治療老年AML/MDS”[石朋替佐米(Bortezomib for injection)+高三尖杉酯堿(Homobarringtonie)+阿糖胞苷，簡稱BHA]的臨床研究。首先，明確研究目的。老年患者，不能耐受高劑量化療，且對藥物耐受性差，需要探索化療風(fēng)險小、緩解率高、花費少的臨床研究方案。其次，解決的問題。該臨床研究進展，可解決部分老年AML/MDS患者的診療難題，提高生存質(zhì)量及總體生存期。通過嚴(yán)密設(shè)計臨床研究方案，設(shè)定合適的入組與排除標(biāo)準(zhǔn)，建立不良反應(yīng)的處理和應(yīng)對策略后，提交倫理委員會論證。論證會上，筆者團隊提出以下數(shù)據(jù)：(1) 通過前期基礎(chǔ)研究及臨床數(shù)據(jù)，BHA在對老年白血病的治療中具有明顯優(yōu)勢，用藥劑量小，化療時間短，對臟器功能影響小，且療效較好，國內(nèi)外尚無BHA方案治療老年AML/MDS的相關(guān)報道，具有非常好的創(chuàng)新性。(2)該方案中用藥均為國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的正規(guī)化療及靶向藥物，藥物已有明確的藥理機制，副作用研究透徹，并在既往的白血病治療中均有一定療效，三種藥物組合化療實施簡單，價格可被普通老百姓所接受，可在普通三甲醫(yī)院血液科完成，不良反應(yīng)處理基本可控制。(3)新的臨床方案，有望提高整體AML/MDS患者的生存率，除了常規(guī)采血化驗、骨穿評估病情外，不會對受試者身體健康有不良反應(yīng)及危害，設(shè)計科學(xué)，可最大化地保護受試者利益。(4)受試者的風(fēng)險及相關(guān)事項告知非常重要，需要設(shè)計一份語言清晰易懂、內(nèi)容要素完整、風(fēng)險告知詳盡、詳細(xì)告知藥物及檢查費用等科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹橥鈺?，保證患者在充分知情后參與臨床研究，受試者參加試驗完全自愿，而且有權(quán)在研究的任何階段隨時退出，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響。(5)對于受試者和安全性評估中，嚴(yán)格掌握入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，謹(jǐn)慎評估研究藥物的風(fēng)險，如對藥品使用的劑量、療程、藥物的相互影響及毒性疊加的風(fēng)險等，也設(shè)計出了不良事件的觀察和處理流程，設(shè)計臨床方案更要提供詳盡的質(zhì)量控制措施及風(fēng)險的預(yù)防與緊急處理措施，使受試者的風(fēng)險降至最低。在試驗進行期間，試驗中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)24小時內(nèi)向倫理委員會報告。研究者必須就臨床試驗的詳細(xì)情況向受試者充分說明，如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得相應(yīng)的補償。

上述案例遵循《赫爾辛基宣言》、藥品臨床試驗管理規(guī)范倫理學(xué)準(zhǔn)則以及中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行，是一份科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究方案，任何一項新開展的、需要更新的臨床研究必須通過倫理審查。倫理審查目的是保障受試者權(quán)益，同時其也是使研究者規(guī)范開展生物醫(yī)學(xué)研究的主要手段，是人類進步和文明的體現(xiàn)。

4 倫理論證在診療方案修訂中的緊迫性

眾所周知，傳統(tǒng)醫(yī)療是以經(jīng)驗為主導(dǎo)的臨床實踐，經(jīng)驗的不確定性和局限性不僅難以確保安全有效的醫(yī)療，而且容易導(dǎo)致社會醫(yī)療資源的浪費和醫(yī)療衛(wèi)生成本的增加。據(jù)報道美國醫(yī)療系統(tǒng)每年因不合理醫(yī)療所浪費的醫(yī)療費用高達7 500億美元，相當(dāng)于其醫(yī)療總開支的30%。而我國在醫(yī)療行業(yè)規(guī)范不健全、醫(yī)療資源不能共享、以藥養(yǎng)醫(yī)的逐利機制盛行等情況下，醫(yī)療資源浪費狀況也十分嚴(yán)峻。因此，如何能夠在滿足人類社會健康需求的同時，合理利用有限的醫(yī)療資源，依靠科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，囊括傳統(tǒng)經(jīng)驗醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科精髓，建立起新的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療模式，則是目前醫(yī)療衛(wèi)生界亟待解決的重大問題。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個體在疾病發(fā)展過程當(dāng)中的臨床診療特征以及其獨特的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等方面的信息特點，結(jié)合患者遺傳背景、生活方式及生活環(huán)境等綜合考慮，為患者“打造”最佳治療方案，以期達到最佳治療效果，不良反應(yīng)降到最低[19]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個體化醫(yī)療在本質(zhì)上是一致的，兩者都是利用基因組學(xué)等診斷性工具去檢測特定的生物標(biāo)志物， 尤其是遺傳性標(biāo)志物， 然后結(jié)合患者的病史、環(huán)境等，對特定的患者采用相應(yīng)的最適用的預(yù)防或治療干預(yù)措施。通俗地講，就是“因材施教，因人而異，因地制宜”，使之成為理想化的治療。

惡性腫瘤現(xiàn)已成為現(xiàn)代社會中危害人類健康的主要疾病。在中國，其已成為第一致死原因。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與環(huán)境因素息息相關(guān)，其可通過特定基因或蛋白等的異常改變發(fā)生和演變，最終可使細(xì)胞發(fā)生惡性改變，導(dǎo)致腫瘤的無限增殖和轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)顯示，這種惡性轉(zhuǎn)變體現(xiàn)了復(fù)雜性和多樣性，患者可能表現(xiàn)出類似的癥狀，并具有相同的病理改變，卻可能是由于完全不同的基因變化而造成的。正因為這樣的異質(zhì)性，病理類型相同的惡性腫瘤患者對目前可用藥物的反應(yīng)差別很大，如對傳統(tǒng)的放療和化療，患者可能有多種截然不同的治療反應(yīng)。但是傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)讓我們無法提前預(yù)知哪些患者會受益。因此，許多患者往往接受到不必要的和(或)副作用較大的治療方案，往往既無法保證治療效果，又容易給家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，并有可能對社會醫(yī)療資源造成極大的浪費。由此，精準(zhǔn)醫(yī)療及個體化醫(yī)療便成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療新方案的迫切需要。

就白血病而言，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療緩解率為30%～40%，死亡率則高達一半以上，以至于在一段時間內(nèi)，民眾都將其列為不治之癥，談其色變。而目前以精準(zhǔn)治療為橋梁的個體化治療極大地提高了這些惡性疾病治療的有效率及緩解率。究其原因，主要是篩查發(fā)現(xiàn)了與惡性血液病發(fā)生相關(guān)的易感基因以及在分子等微觀水平對這些基因變化進行監(jiān)測，由此能夠提供可供診療、隨訪應(yīng)用的生物靶點，從而達到個體化和預(yù)見性的治療。這些基因包括癌基因、抑癌基因以及功能相關(guān)基因，基因功能改變、序列突變、缺失等是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。其中有的已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床實踐，如NPM1、FLT3-ITD等。而靶向治療已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，多個靶向治療藥物已上市，使眾多患者從中受益，極大地提高了患者的生活質(zhì)量，改善了相關(guān)疾病預(yù)后。目前借助于大數(shù)據(jù)平臺，開展資源共享及多學(xué)科合作等，均有效促進新興診療方案的開發(fā)和應(yīng)用。例如，筆者團隊開展的新診療方案相關(guān)的多項臨床研究項目均立足于此，目前項目內(nèi)納入患者治療有效率可達70%以上，開啟了精準(zhǔn)治療、精準(zhǔn)預(yù)防的新技術(shù)。

新的診療方案造福人類健康事業(yè)的同時，所面臨的倫理挑戰(zhàn)也不容忽視。例如，新的診療方案所涉及的醫(yī)學(xué)相關(guān)研究所產(chǎn)生的風(fēng)險-受益比如何評估及鑒定，其中涉及基本醫(yī)療設(shè)備及資本投入產(chǎn)出比、醫(yī)療技術(shù)覆蓋率等問題都將需要著重考慮；其次，需要確保有效的知情同意，其中涉及病史、生活環(huán)境、家庭成員信息的可靠性及準(zhǔn)確性，患者及家屬的依從性，商業(yè)化檢測的介入，等等；確保獨立、持續(xù)的倫理審查也是新方案開展的必要基礎(chǔ)，傳統(tǒng)倫理審查基本于研究開始之前進行，難以保證新的結(jié)果及時應(yīng)用于臨床，這就要求新的審查制度需要在研究進行時開展；隱私保護與數(shù)據(jù)共享之間的平衡則要求應(yīng)用新的保護體系及共享條件，防止隱私泄露及相應(yīng)的緊急預(yù)案和補救措施都是新方案實施前需要考慮的問題。

對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究成果，倫理需要考慮的問題包括：由誰來控制精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果的可及性？如何防止以基因為基礎(chǔ)的歧視？精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的成果如何在公眾之間公平分配，是根據(jù)患者病情客觀需要分配，還是根據(jù)患者購買力分配？精準(zhǔn)化的預(yù)防、診斷和治療費用是否可在基本醫(yī)療保險制度內(nèi)報銷？如果可以報銷，會不會使我們的基本醫(yī)療保險機構(gòu)不堪重負(fù)？如果不能報銷，是否會在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果的可及性方面形成貧富裂溝，加劇社會業(yè)已存在的不公平？

此外還需解決的管理問題有：個人是否可自由地使用未經(jīng)管理部門審批的檢測？關(guān)于誰可接受精準(zhǔn)化的預(yù)防、診斷和治療，是由醫(yī)務(wù)人員決定，還是由政府來規(guī)定(美國有些州就要求做強制性親子鑒定，以便讓父親支付單身母親撫養(yǎng)孩子的費用)？針對參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的企業(yè)，以及提供醫(yī)療性基因檢測的機構(gòu)，如何建立準(zhǔn)入、管理和監(jiān)督機制？等等。

5 結(jié)語

近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展不斷推動臨床研究數(shù)量的大幅增加。診療方案的修訂，是以人作為受試者進行臨床診斷與新的臨床治療方案的探索研究，臨床研究除了重視解決尚未滿足的醫(yī)療和公眾健康需求的健康問題外，還要注意在實施過程中預(yù)防及減輕人類因疾病和損傷造成的痛苦。醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展應(yīng)本著尊重生命的方向健康發(fā)展，而倫理論證是其重要保障。在倫理論證保障下的臨床研究，通過衡量受試者的風(fēng)險和受益是否在可接受的范圍、受試者隱私是否得到保護、風(fēng)險防范措施是否得當(dāng)，臨床科研的科學(xué)性和倫理性才有可能得到保證。

保護受試者利益是臨床實踐中最重要的倫理原則，然而在醫(yī)學(xué)快速進展的同時針對臨床科研課題的倫理論證處于相對落后的狀態(tài)，致使科研項目實施過程中不同程度地存在違背倫理原則的現(xiàn)象。一些新的臨床診斷、臨床研究方案的臨床應(yīng)用，除了需要醫(yī)務(wù)人員在技術(shù)層面的審查，還要接受倫理論證及審查，以避免在臨床研究過程中給受試者帶來身體或心理上的傷害，從而降低臨床研究的科學(xué)性及可靠性。只有當(dāng)受試者得到充分的尊重和保護，臨床研究才能在倫理學(xué)上得到論證，這也有利于保障醫(yī)學(xué)和科學(xué)的健康發(fā)展。開展臨床研究前接受倫理審查并得到倫理論證是人類進步和社會文明在科學(xué)研究上的體現(xiàn)，規(guī)避臨床研究中對受試者的潛在倫理風(fēng)險有其迫切性及必然性需求。