彭穎，黃樺，聶波，張瑤，柳汝明*

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明，650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，云南 昆明，650032）

環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）是從真菌培養(yǎng)液中分離得到的、由11個氨基酸組成的中性環(huán)狀多肽類物質(zhì)，屬鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑家族，為臨床常用的強(qiáng)效免疫抑制劑[1]。目前CsA 廣泛用于預(yù)防移植后的免疫排斥反應(yīng)，以及再生障礙性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、銀屑病、內(nèi)源性葡萄膜炎等疾病的治療[2-3]。CsA 的治療窗狹窄，口服生物利用度差，不良反應(yīng)較多，且其藥動學(xué)過程受多種因素影響，藥動學(xué)個體差異大[4-5]。因此，在臨床上需對患者實施個體化治療方案，以達(dá)到最佳治療效果的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。近年來，國內(nèi)外大量學(xué)者圍繞CsA 的群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）展開了相關(guān)研究，以探究影響CsA 體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的因素，并定量考察這些因素對CsA 藥動學(xué)過程的影響，從而更精準(zhǔn)地預(yù)測CsA 的體內(nèi)濃度。本文針對CsA 的藥動學(xué)特點及PPK 相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為CsA個體化用藥提供參考。

1 環(huán)孢素A 的藥動學(xué)

CsA 可通過口服或靜脈給藥，口服后主要在小腸吸收，吸收緩慢且不完全，藥物口服劑型、機(jī)體狀態(tài)、遺傳、食物等因素均可影響其吸收。CsA 的吸收半衰期（t1/2）為0.6 ～ 2.3 h，達(dá)峰時間為3 ～ 6 h，口服生物利用度（F）個體差異大（8% ～ 60%）[7-8]。CsA 在組織中與親環(huán)素的結(jié)合率高，吸收后主要分布于血管外全身各組織中，尤其是脂肪組織，因此具有較大的表觀分布容積（Vd），為3 ～ 5 L · kg-1[9]。在血液中，CsA 分布取決于活性成份（環(huán)孢素）的濃度，其有33% ～ 47%存在于血漿中，4% ～ 9%存在于淋巴細(xì)胞中，5% ～ 12%存在于粒細(xì)胞中，41% ～58%存在于紅細(xì)胞中。在CsA 高濃度下，白細(xì)胞和紅細(xì)胞的攝取可達(dá)到飽和狀態(tài)。血漿中約90%的CsA 與蛋白質(zhì)（主要是脂蛋白）結(jié)合。CsA 主要經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 酶系中的CYP3A4 和CYP3A5 代謝，已知的代謝產(chǎn)物超過15 種，其中有些代謝產(chǎn)物有極弱的免疫抑制作用（約為母藥的10%）。CsA 的清除率（CL）在個體間差異較大，為0.38 ～ 3 L · kg-1· h-1[10]，其消除半衰期（t1/2）為10 ～ 30 h，90%以藥物代謝物形式經(jīng)膽汁排泄，尿中僅0.1%以原型排出。

CsA 的藥動學(xué)過程受性別、年齡、機(jī)體狀態(tài)、基因多態(tài)性、藥物相互作用等多種因素影響[11]，存在較大的個體差異，因此根據(jù)某種參數(shù)精確預(yù)測個體中CsA 的藥動學(xué)過程對臨床用藥至關(guān)重要。目前認(rèn)為用藥后0 ～ 12 h 的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-12h）是預(yù)測CsA 的療效及不良反應(yīng)的最優(yōu)參數(shù)[12]，監(jiān)測AUC0-12h的方法包括全量采樣法（fulltime PK profile，full-PK）及有限采樣法（limited sampling strategy，LSS）。前者取樣點多、患者依從性差，無法常規(guī)應(yīng)用；后者對標(biāo)本的采集時間要求嚴(yán)格，預(yù)測結(jié)果也并不十分理想。同時，2 種方法均無法評估病理生理因素對患者CsA 藥動學(xué)的影響，因此有必要對CsA 進(jìn)行PPK 研究[13-14]。

2 環(huán)孢素A 的PPK 研究

PPK 以群體為對象，將傳統(tǒng)藥動學(xué)理論和統(tǒng)計學(xué)模型相結(jié)合以考察個體間藥物濃度的變異來源[15]，目前已廣泛應(yīng)用于新藥生物利用度、新藥開發(fā)和臨床評價、群體藥效學(xué)、個體化用藥等領(lǐng)域。不同個體間由于生理、病理、遺傳等因素導(dǎo)致同一藥物在體內(nèi)處置的速度和程度存在一定差異，PPK 通過建立動力學(xué)模型，以非線性擬合的方法尋找最優(yōu)的藥動學(xué)參數(shù)群體值，并定量評估不同病理生理及遺傳因素等對這些參數(shù)的影響，從而根據(jù)患者的個體信息預(yù)測藥物在體內(nèi)的行為，為藥物的個體化給藥提供重要參考[16-17]。

2.1 年齡對環(huán)孢素A 的PPK 影響

在CsA PPK 的相關(guān)研究中，通常采用CL、Vd以及吸收速率常數(shù)（Ka）對模型進(jìn)行描述。對于口服CsA 的PPK 相關(guān)研究，F(xiàn)無法準(zhǔn)確估計, 因此多采用CL/F及Vd/F表示血管外經(jīng)F校正的CL與Vd。

張雯雯等[18]采用非線性混合效應(yīng)模型法（nonlinear mixed effect model method，NONMEM）對94 例再生障礙性貧血患兒建立了CsA PPK 模型，結(jié)果表明CsA CL/F的群體典型值為（29.5 ± 1.3）L · h-1，Vd/F的群體典型值為（419.4 ± 52.2）L，且CsA 的CL/F隨著年齡的增長而增加。Li 等[19]對86例異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cells transpiantation，allo-HSCT）患兒建立的PPK 模型顯示，CsA 的CL 與年齡并無相關(guān)性，但與體質(zhì)量（body weight，BW）呈正相關(guān)，其推測可能的原因是BW 和年齡與兒童的生長發(fā)育密切相關(guān)，年齡的影響被BW 掩蓋。任斌等[20]對221 例成年腎移植患者建立的PPK 模型顯示，CsA 的CL隨著年齡的增長而降低，年齡每增加10 歲, CsA 的CL 下降5.2%。Wu 等[21]采用120 例腎移植患者的2 548個血藥濃度數(shù)據(jù)建立了CsA PPK 模型，結(jié)果也表明，CsA 的CL/F隨年齡的增長而降低。Falck等[22]對成人腎移植患者的PPK 模型顯示，隨著年齡增長，CsA 的CL/F、Vd/F及Ka均降低。通過以上文獻(xiàn)可以看出，年齡對CsA 的 PPK 有一定的影響，但在兒童和成人中的研究結(jié)果并不一致，這可能是由于兒童生長發(fā)育尚未成熟，其體內(nèi)代謝過程與成人存在一定的差異[23]，如肝細(xì)胞體積、肝臟的合成和代謝功能在生長過程中的改變[24]。此外，還可能與生長發(fā)育過程中CYP3A4 蛋白的活性及表達(dá)水平相關(guān)[25]。因此在使用CsA 時，需考慮年齡對CL 的影響，并注意兒童和成人之間的代謝差異，同時進(jìn)一步探索不同年齡人群之間出現(xiàn)代謝差異的分界點。

2.2 體質(zhì)量對環(huán)孢素A 的PPK 影響

基于BW 確定給藥劑量是目前臨床上最常見的CsA 給藥方法，這種方法也得到了PPK 研究的支持。多項研究顯示，患者的BW 與CsA 的CL/F或CL 呈現(xiàn)相關(guān)性。陳文瑛等[26]采用32 例allo-HSCT患者的CsA 谷濃度數(shù)據(jù)建立了PPK 模型，結(jié)果顯示，CsA 的CL 隨BW 的增加而增加，患者BW 每增加10 kg，CL 增加12.6% ～ 5.1%，這與劉萌等[27]及Kim 等[28]的研究結(jié)果一致。Tsuji 等[29]在36 例結(jié)締組織病患者中建立的PPK 模型也顯示，BW 與CsA 的CL/F呈正相關(guān)。陳冰等[14]對146 例中國腎移植患者的PPK 進(jìn)行了研究，采用帶一級吸收過程的一室模型描述CsA 藥動學(xué)過程，PPK 模型估算CsA 的 CL/F為49.5 L · h-1，Vd/F為226 L，BW 是CL/F的協(xié)變量（P＜ 0.005），BW 每增加10 kg，CL/F增大5.8% ～ 8.0%。任斌等[20]在腎移植患者中的PPK 模型也顯示，CsA 的CL 隨BW 增加而增大，BW 每增加10 kg，CsA 的CL 增加7.9%。Wu 等[21]對腎移植患者的PPK 研究表明，BW 每增加1 kg，CsA 的CL/F增加0.118 L · h-1。以上研究表明，BW是影響CsA 藥動學(xué)參數(shù)的一個重要因素，在臨床應(yīng)用中需根據(jù)患者BW 的變化及時調(diào)整CsA 的給藥劑量。

2.3 體表面積對環(huán)孢素A 的PPK 影響

CsA 在脂肪組織中的分布較高，與BW 相比，體表面積（body surface area，BSA）更能充分反映患者的體脂百分比[30]，因此，有學(xué)者研究了BSA 對CsA PPK 的影響。Zhou 等[31]對58 例造血干細(xì)胞移植患者建立的PPK 模型顯示，CL 隨BSA的增大而上升。盛曉燕等[32]采用NONMEM 法對58 名造血干細(xì)胞移植患者建立了PPK 模型，也發(fā)現(xiàn)BSA 是CsA CL 的顯著影響因素。在腎移植患者中，Okada 等[33]建立的PPK 模型同樣顯示BSA是CL/F的重要影響因素。因此，臨床用藥時應(yīng)將BSA 納入調(diào)整患者劑量考察范圍，以達(dá)到更佳的治療效果。

2.4 紅細(xì)胞比容對環(huán)孢素A 的PPK 影響

血液中的CsA 大部分存在于紅細(xì)胞中，錢卿等[34]在62 例allo-HSCT 患者中建立了靜脈持續(xù)滴注CsA 的PPK 模型，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞比容（HCT）是影響藥物CL 的主要因素，HCT 在0.158 ～ 0.378 范圍內(nèi)每升高10%，CL 降低1% ～ 15%。劉萌等[27]對119 例allo-HSCT 患者的484 份常規(guī)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，同樣顯示HCT 升高，則CsA 的CL 顯著降低。Zhou 等[35]對allo-HSCT 患者的研究也顯示，HCT 是影響CsA CL 的主要因素，HCT 升高時CsA CL 下降。因此，在allo-HSCT 術(shù)后，隨著患者造血功能的重建及輸血等治療，應(yīng)密切監(jiān)測HCT 水平并調(diào)整CsA 的用量。

2.5 肝功能指標(biāo)對環(huán)孢素A 的PPK 影響

CsA 主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄，因此，肝功能水平會影響CsA 在體內(nèi)的處置。Zhou 等[35]對allo-HSCT 患者的研究顯示，血漿白蛋白（ALB）水平可影響CsA 的CL， ALB 升高時CsA 的CL 下降。Ji 等[36]在腎移植患者中建立的PPK 模型顯示，CsA 的CL/F隨總膽紅素水平（TBIL）的升高而降低。同樣，陳冰等[14]的PPK 模型也顯示TBIL 是CL/F的協(xié)變量，腎移植患者TBIL 比正常值升高10%，CL/F可能下降1.5%。周慧等[37]及Wu 等[21]對腎移植患者的PPK 模型進(jìn)行研究，結(jié)果均顯示，CsA 的CL 隨HCT 及TBIL 的升高而降低。陳文瑛等[26]對PPK 模型研究顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及TBIL 對CsA 的藥動學(xué)參數(shù)有顯著影響，ALT 和TBIL 升高時CsA 的CL 降低，血藥濃度相應(yīng)升高，更易發(fā)生肝毒性。因此，需根據(jù)患者的肝功能指標(biāo)設(shè)立CsA 的給藥方案。

2.6 移植術(shù)后時間對環(huán)孢素A 的PPK 影響

在器官移植及造血干細(xì)胞移植的患者中，有大量研究顯示移植術(shù)后時間（POD）會對CsA 的藥動學(xué)產(chǎn)生一定的影響。Falck 等[22]的研究顯示，POD 能影響患者的吸收，在腎移植術(shù)后的3個月內(nèi)，環(huán)孢素的Ka隨POD 的延長而增加。陳文瑛等[26]對造血干細(xì)胞移植患者的研究表明，POD 對CsA的F有顯著影響，CsA 的F隨POD 的延長而下降。劉萌等[27]、盛曉燕等[32]、錢卿等[34]的PPK 模型顯示，CsA 的CL 隨POD 延長而降低。陳冰等[14]和Ji 等[36]的研究顯示，在腎移植術(shù)后第1個月內(nèi)，CsA 的CL/F隨著POD 延長而降低。Wu 等[21]的研究也顯示，CsA 的CL/F隨著POD 的延長而下降，尤其是在移植的前3 周，且認(rèn)為POD 對CL/F的影響主要與術(shù)后不同時間段CsA 的吸收不同有關(guān)。但Okada 等[33]采集98 例腎移植患者的660 份術(shù)前及4 785 份術(shù)后血藥濃度數(shù)據(jù)建立的模型顯示，CsA 的CL/F隨POD 延長而增加，這與Irtan 等[38]的研究結(jié)果一致。胃腸功能是影響CsA 吸收的重要因素，患者術(shù)后胃腸道的損傷程度及隨POD 延長胃腸道功能恢復(fù)情況均可能影響口服CsA 的藥動學(xué)[39-40]。同時，隨著POD 的延長，HCT 以及血漿蛋白水平也會發(fā)生變化，導(dǎo)致CsA 的CL 在移植后的不同階段可能有所不同[41]。關(guān)于POD 對CsA 藥動學(xué)參數(shù)的影響，目前的研究尚無統(tǒng)一定論，臨床應(yīng)用有很大的局限性，還需開展更多的研究以明確其影響。

2.7 遺傳因素對環(huán)孢素A 的PPK 影響

遺傳因素在藥物的個體化差異中起著重要的作用，CsA 是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運底物，其編碼基因ABCB1及CsA 的 代 謝 酶CYP3A4、CYP3A5的 基因多態(tài)性可能是影響CsA 藥動學(xué)過程的一個重要因素[42-44]。在兒童患者中，Li 等[19]對中國allo-HSCT 患兒建立的PPK 模型顯示，CYP3A4*1G為CL 的顯著協(xié)變量，CC 基因型患者CsA 的CL 低于CT 及TT 型 患 者，而CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性對CsA 的藥動學(xué)參數(shù)無顯著影響。張雯雯等[18]對中國再生障礙性貧血患兒的PPK 研究也顯示，CYP3A4*18B、CYP3A5*3對CsA 的藥動學(xué)參數(shù)無影響。因此推測，在兒童患者中，CYP3A4*1G基因多態(tài)性可能會影響CsA 藥動學(xué)參數(shù)。

在成人患者中，Song 等[45]對69 例韓國腎移植患者的研究顯示，CYP3A5*3基因多態(tài)性是影響CsA CL/F的協(xié)變量，CYP3A5*3*3型患者的CL/F顯著低于CYP3A5*1*1型及CYP3A5*1*3型患者。但Kim 等[28]對34 例成年韓國allo-HSCT 患者進(jìn)行前瞻性研究結(jié)果顯示，CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性均不影響CsA 的藥動學(xué)參數(shù)，但該研究中CYP3A5*3*3型患者僅有3 例，對PPK 參數(shù)的影響不能充分顯示。

Xue 等[46]對117 例中國allo-HSCT 患者的研究結(jié)果也顯示，CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性對CsA的藥動學(xué)參數(shù)無顯著影響。李丹瀅等[47]對80 例中國腎移植患者建立的PPK 模型顯示，CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多態(tài)性對CsA 的藥動學(xué)參數(shù)均無顯著影響。但陳冰等[14]對中國腎移植患者的研究表明，ABCB1單倍型是CL/F及Vd/F的協(xié)變量，TTT/TTT 型患者 的CL/F及Vd/F分 別 比CGC/CGC 型 低29% 和31%，而CYP3A5*3與CsA 的藥動學(xué)參數(shù)無顯著相關(guān)性。

由于關(guān)于基因多態(tài)性對CsA 藥動學(xué)參數(shù)的影響，目前的研究尚無統(tǒng)一定論，推測可能與研究對象的年齡、樣本量、種族和基因分布頻率、環(huán)孢素血藥濃度的檢測方法有關(guān)，因此，需針對不同人群擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

2.8 聯(lián)合用藥對環(huán)孢素A 的PPK 影響

由于治療需要，患者通常需要聯(lián)合使用其他藥物，多種藥物可通過抑制或誘導(dǎo)CYP3A 活性而影響CsA 的代謝[48]。三唑類抗真菌藥為CYP3A 的強(qiáng)抑制劑[49]，Li 等[19]的研究結(jié)果顯示，合用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑等三唑類抗真菌藥會影響CsA 的代謝，從而使allo-HSCT 患兒CsA 的CL 降低。錢卿等[34]的PPK 模型顯示，合用三唑類抗真菌藥后CsA 的CL 為未合用時的90%。陳文瑛等[26]的研究表明，合用三唑類抗真菌藥可導(dǎo)致CsA的F增加，推測可能與CsA 的代謝減慢有關(guān)。Zhou等[35]對73 例allo-HSCT 患者的研究顯示，合用伊曲康唑會降低患者體內(nèi)CsA的CL。因此兩藥合用時，需監(jiān)測CsA 的血藥濃度。潑尼松龍為CYP3A4 的底物和競爭性抑制劑[50]。據(jù)報道，同時使用CsA 和潑尼松龍可導(dǎo)致CsA 血藥濃度升高，毒性風(fēng)險增加[51]。Ji 等[36]對腎移植患者的研究顯示，高劑量潑尼松龍會降低CsA 的CL/F。但Tsuji 等[29]對結(jié)締組織病患者的研究顯示，潑尼松龍的劑量對CsA 的藥動學(xué)參數(shù)無影響。氨氯地平是CYP3A4 的有效競爭性抑制劑。Ji 等[36]的研究表明，聯(lián)合使用氨氯地平可導(dǎo)致CsA 的CL/F降低。目前的研究結(jié)果表明，合用三唑類抗真菌藥、大劑量潑尼松龍及氨氯地平等肝藥酶抑制劑可能會使CsA 的CL 下降，因此在臨床應(yīng)用需考慮聯(lián)合使用這些藥物對CsA 的影響。

3 結(jié)語

理想的藥物治療是在發(fā)揮藥物最佳療效的同時，最大限度的降低不良反應(yīng)。對于CsA 這種藥動學(xué)個體差異大的藥物，PPK 研究通過采用非線性混合效應(yīng)模型方法定量考察了年齡、BW、BSA、HCT、肝功能指標(biāo)、POD、基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥等因素對其藥動學(xué)過程的影響，在制訂個體化給藥方案方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，對提高患者的用藥安全性和有效性具有重要意義。

由于目前的研究多為單中心、回顧性分析，各研究中的樣本量較小，且因研究中的設(shè)計，如CsA的采血點、監(jiān)測頻率、血藥濃度檢測方法等的不同，各研究建立的模型具有一定的差異，年齡、POD、基因多態(tài)性作為協(xié)變量引入PPK 模型對CsA 藥動學(xué)參數(shù)的影響尚無統(tǒng)一定論，基于PPK 模型來制定CsA個體化給藥方案還具有較大困難。因此，針對不同年齡段、不同POD、不同基因型患者的PPK 模型尚有待進(jìn)一步的研究。相信，根據(jù)PPK 實施個體化給藥必將成為未來CsA 臨床治療的趨勢。此外，還可將PPK 與群體藥效學(xué)相結(jié)合，共同推動CsA個體化治療實踐的發(fā)展。