楊伊蘭 龍 笑

淋巴水腫是指由于淋巴系統(tǒng)的損傷或功能障礙而導致的組織中細胞外液的積聚。其包括進行性腫脹、慢性組織炎癥和組織纖維化等一系列病理改變。除腫脹、疼痛等不適之外，淋巴水腫會導致肢體運動功能下降，復發(fā)性軟組織感染，如蜂窩組織炎或丹毒。淋巴水腫分為原發(fā)性和繼發(fā)性淋巴水腫。原發(fā)性淋巴水腫是先天性淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良所致。而繼發(fā)性淋巴水腫常發(fā)生于淋巴結清掃及放射治療后，其中最常見的病因包括乳腺癌及各類婦科腫瘤。約20%～30%接受腋窩淋巴清掃術的患者會發(fā)生淋巴水腫；而每6例實體瘤患者中就有1例在術后罹患淋巴水腫[1]。

淋巴水腫的治療目標為延緩疾病進展、減少患肢腫脹以及恢復淋巴回流功能。治療總體上可分為保守的非手術治療和手術治療。保守治療可用于癥狀輕微的早期淋巴水腫，然而復發(fā)率通常較高，需要患者長期的依從性[2]。目前淋巴水腫有多種手術治療方法，包括切除手術、淋巴靜脈吻合術、淋巴管移植術、和淋巴結皮瓣轉移[3～7]。有許多文獻報道了淋巴靜脈吻合術治療對淋巴水腫的有效性，但在某些患者中，由于其淋巴水腫功能已經嚴重受損，淋巴管吻合術并無法成功緩解患者的癥狀。當淋巴水腫進展到晚期，最有效的外科治療仍是減少病變肢體容量的手術[8]。

一、保守治療

淋巴水腫的非手術治療包含手法淋巴引流、穿戴彈力繃帶、理療及激光治療。手法淋巴引流指的是在腫脹的肢體上用手來按摩、給予壓力，將多余的組織液排到血循環(huán)[2]。引流的方向從肢體的近端開始逐漸緩慢、有力地向遠端進行按壓[9]。Zimmermann 等[10]進行了一項由67例乳腺癌患者組成的研究，其中33例患者在術后2天給予手法淋巴引流，而另外的34例患者作為對照組。術后6個月隨訪發(fā)現，33例接受手法引流的患者上臂臂圍無顯著增加，而34例未接受手法引流的患者的上臂臂圍有顯著增加，且差異有統(tǒng)計學意義。這項研究顯示了手法引流的有效性，這種方法應當作為外科手術造成的繼發(fā)性淋巴水腫的預防措施。

彈力繃帶療法指的是在患肢上穿戴一種醫(yī)用彈力繃帶，給予皮膚施加恒定的壓力，這種方法常被作為治療淋巴水腫的輔助手法。優(yōu)點包括減輕重力的作用、抑制液體滲透到組織間隙以及促進淋巴液回流[11]。彈力繃帶的治療指征就是預防淋巴水腫的發(fā)生以及延緩淋巴水腫的進展，因此建議患者每天都需穿戴彈力繃帶。

綜合性消腫理療主要是由個體化的皮膚護理避免感染、手法淋巴引流、醫(yī)用彈力繃帶以及鍛煉患肢4個部分組成。這種綜合保守治療淋巴水腫能有效地減少局部組織積液，并促進淋巴回流。普遍認為綜合性理療適用于各期淋巴水腫，并且可以和其他治療相結合。非手術的綜合性理療唯一的禁忌證就是當患肢繼發(fā)急性感染、深靜脈血栓形成、癌癥等，以免手法引流將感染源、栓子及癌細胞沿淋巴管擴散至全身。

低強度激光治療可刺激新的淋巴管生成，增加淋巴回流，減少皮下纖維化，從而改善淋巴水腫[12]。許多隨機試驗報道提示低強度激光治療可減少患肢的體積以及降低患者主觀疼痛的評分[13]。Baxter等[14]應用低強度激光治療17例乳腺癌術后繼發(fā)淋巴水腫的患者，6周療程后(激光波長為980nm/810nm)，患者本人體感評分均改善。另外一項由Ridner等[15]帶領的隨機臨床研究顯示，46例乳腺癌術后繼發(fā)淋巴水腫的患者在接受低強度激光治療后，其患肢的臂圍及患者本人疼痛評分均顯著改善。

二、淋巴水腫手術治療

目前外科手術治療的目的是重建淋巴回流以及減輕淋巴液的堆積。重建淋巴管的手術包括淋巴管-靜脈吻合、自體淋巴管/靜脈血管移植、淋巴結移植和干細胞移植。減輕淋巴液的積聚包括腫塊切除合并皮瓣移植、吸脂等。淋巴管-靜脈吻合適合分期為Ⅰ期和Ⅱ期淋巴水腫的患者，淋巴結移植適合Ⅱ期和Ⅱ期以上患者，腫塊切除手術合并皮瓣移植(Charles 方法)適用于Ⅳ期淋巴水腫的患者[16]。

淋巴管-靜脈吻合術是一種顯微外科手術，將淋巴管和靜脈端端吻合或端側吻合來建立淋巴液直接進入靜脈系統(tǒng)的一種直觀的操作[17]。在早期淋巴水腫時采取這種手術方式來建立淋巴管-靜脈吻合系統(tǒng)，較晚期淋巴水腫效果更好。Scaglioni等[4]用淋巴管-靜脈吻合術治療1例重度下肢及陰囊淋巴水腫患者，患者術后3周訴患肢壓力感覺較前明顯下降。同時，Yamamoto等[18]將1例62歲乳腺癌術后繼發(fā)淋巴水腫18年的患者的深淋巴管和靜脈吻合后，術后1年患者的肢體腫脹及淋巴水腫均明顯改善。淋巴管-靜脈吻合可以提供良好的遠期效果，當淺表淋巴管受嚴重破壞時，深淋巴管-靜脈吻合也可以作為選擇。

自體淋巴管/靜脈血管移植術需要兩個步驟完成，首先要從供區(qū)獲取健康的淋巴管/靜脈血管然后再移植到患側。由于健康的淋巴管/靜脈血管供體數量有限、對顯微外科手術技術的極高要求、并且還有可能發(fā)生供區(qū)出現淋巴液阻滯等，這項技術仍有待觀察。然而就在2015年，Weiss等[7]研究19例淋巴水腫患者，并在這19例患者身上移植自體淋巴管，淋巴管顯像在術后48.6個月后顯示患者供區(qū)的淋巴回流并無障礙，供區(qū)較術前顯像對比也無明顯改變。除了評估供區(qū)的改變，Weiss等[19]也相繼研究177例上肢淋巴水腫患者，并均給予他們自體淋巴管移植術，隨訪最多到術后8年后的結論提示上肢顯微鏡下自體淋巴管移植術能有效地、持續(xù)性地改善患肢淋巴回流。帶有瓣膜的靜脈血管移植到有嚴重梗阻的淋巴管處，可獲得良好的治療效果。靜脈血管的獲取相較淋巴管容易，并且靜脈的功能相似于淋巴管，這意味著靜脈血管也是一個不錯的供體選擇。

淋巴結移植術也是一種常見的淋巴水腫手術治療。這項技術可從健康的供區(qū)，例如腹股溝區(qū)、頦下、鎖骨上和腹腔網膜獲取淋巴結并移植到淋巴水腫肢體[20,21]。每個供區(qū)都有自身的解剖學優(yōu)缺點。例如，腹股溝區(qū)提供了隱秘的手術瘢痕，而且腹股溝區(qū)自身擁有豐富的淋巴引流系統(tǒng)，但也是最容易發(fā)生供區(qū)淋巴水腫的部位。盡管頦下和鎖骨上區(qū)發(fā)生供區(qū)淋巴水腫的概率小，但這兩個部位在不損傷周圍神經的情況下很難解剖[22]。目前仍不確定移植的淋巴結是否像海綿一樣吸收淋巴液或者產生淋巴管生成[23]。不管如何，為了更好地緩解臨床癥狀，保留淋巴結的血供應該是外科醫(yī)生的注意事項。因此Silva等[22]建議將健康的淋巴結合并血管蒂一同采取，并和受區(qū)的動脈及靜脈吻合在一起，以確保血供豐富。Saaristo等[24]從2008～2010年在9例患者當中進行淋巴結移植術聯(lián)合自體乳房重建術，結果證實3例患者無需穿戴彈力繃帶，5例患者淋巴回流有改善，7例患者的上肢臂圍減小。最重要的是，他們發(fā)現人類的淋巴結能表達高水的內源性淋巴管生長因子；因此移植的淋巴結和內源性生長因子的表達能誘導受區(qū)淋巴網絡的再生。

清除過多組織和淋巴液的堆積可通過組織切除及皮瓣移植術對四肢肥大或嚴重皮膚纖維化或保守治療無效的患者最有效的手術方式。該方法仍是治療嚴重Ⅲ期淋巴水腫最有效的方法。在1912年Sir Richard Henry Havelock Charles首次描述了此‘Charles Procedure’來治療陰囊象皮腫[4]。經過多年的演變，Charles手術方式陸陸續(xù)續(xù)出現許多改善，這些改良的手術明顯的改善了患肢的皮膚清潔衛(wèi)生、降低了患肢發(fā)生蜂窩性組織炎及敗血癥的風險，使患者術后患肢穿戴醫(yī)用性彈力繃帶更加方便。Scaglioni等[4]切除了1例患者4.9kg的陰囊組織3周后，患者自訴生活質量顯著改善，陰莖可勃起；6個月后的隨訪展示了良好的功能及美觀效果。重度淋巴水腫(Ⅲ期)接受改良式Charles手術后需持續(xù)已彈力繃帶加壓治療以確保長久的效果及延長術后淋巴水腫的復發(fā)。

脂肪抽吸術是安全且快速恢復的手術，對下肢淋巴水腫的治療作用已被證實應用也是被證實的，但是術后需進行長期加壓維持治療效果[25]。Greene等[26]利用脂肪抽吸術治療了15例繼發(fā)性淋巴水腫患者，結果顯示肢體容積平均減少73%，隨訪3.1年后患者自述生活質量明顯的改善。對于嚴重、重度淋巴水腫患者的治療而言，許多研究報道均將脂肪抽吸術與終身穿戴彈力繃帶兩種治療方法相結合，結果表示對這類患者的患肢體積明顯且穩(wěn)固地減少。

三、未來組織工程的展望

盡管多數研究顯示手術治療淋巴水腫可減少大多數患肢30%～50%的體積，但是復發(fā)率仍相對較高[27]。傳統(tǒng)的外科手術已經證明目前僅能改善15%～60%的早期淋巴水腫的積液，因此，除了使用自身淋巴管或自身靜脈血管當供體之外，還需要找到理想的淋巴管重建方案。與此同時，目前改善淋巴回流的最新治療方法就是開拓新的技術：醫(yī)學組織工程淋巴管移植物。這項工程必須生產出一個能符合人體自身淋巴管的結構、功能、機械性能及細胞組織的淋巴管移植物。

人體的淋巴管結構是由平滑肌細胞和淋巴內皮細胞所構成的。平滑肌細胞產生淋巴管的外收縮性，淋巴內皮細胞在管腔內排列成連續(xù)的基膜。一項具體的研究表示，結合納米復合聚合物多面體低聚倍半硅氧烷改性聚(碳酸鹽脲醛)(POSS-PCU)和人類表皮淋巴內皮細胞來開發(fā)組織工程淋巴管移植物是具有可行性[27]。獨特的納米材料具有良好的生物相容性、耐久性、熱力學穩(wěn)定性、抗血栓形成能力和內皮化能力，是傳統(tǒng)材料在制作淋巴管結構時不能提供的特性。這個實驗同時發(fā)現培養(yǎng)的細胞會黏附以及在POSS-PCU上生長，形成導管[27]。這一發(fā)現無疑的在利用納米材料進行組織工程淋巴管移植物的發(fā)明道路上開了一扇門。

單獨擁有淋巴管的結構不足以維持淋巴管移植物的功能，因此在整個組織工程中納入淋巴管的功能是極其重要的。淋巴管系統(tǒng)的主要功能是運輸免疫細胞、脂質、炎性因子、蛋白質和淋巴液。單向運輸通過淋巴管的頻繁收縮進行傳播和協(xié)調，而淋巴液的回流是由多個淋巴管串聯(lián)工作而產生的，以推動液體向一個方向流動而不產生任何回流。研究表明，淋巴上皮細胞根據淋巴液流動的方向重新組織。這說明為了維持組織工程淋巴管移植物的功能，研究者應該使其對機械刺激和環(huán)境刺激能有所反應[28]。組織工程淋巴管移植物需要能在自然生物、物理環(huán)境的條件下反應，才能有效地在患者的身體里應對疾病的生理變化。

理想化的組織工程淋巴管移植物應該和人體自身的淋巴管在運動上相同步。它應當具有良好的強度和靈活性、良好的水力傳導性、扭結阻力以及良好的縫合保留性，以確保牢固持久的吻合[28]。一項研究發(fā)現，淋巴管轉運淋巴液的量并不取決于淋巴上皮細胞的數量[29]。淋巴上皮細胞數量的增加并不增加被轉運的液體的總量；通暢的淋巴引流取決于淋巴管的強度、形態(tài)和局部組織的支持[27]。與其他血管系統(tǒng)的研究比較，淋巴管的彈性、拉伸應力、疾病的應變能力和強度的研究還不夠充足。

組織工程淋巴管移植物的成功與否取決于細胞水平。最關鍵的部分是淋巴上皮細胞是否具有功能。目前淋巴上皮細胞可從多種來源萃取，例如真皮層、腸、淋巴結、胸腺中的誘導多能干細胞、脾臟、扁桃體和髂窩淋巴管[30]。研究者在制造組織工程淋巴管移植物所面臨最主要的挑戰(zhàn)就是復制細胞結構及其組織的形態(tài)，因為初代細胞的生長潛力有限。因此，為了使細胞長時間維持增殖，研究者已經用反轉錄病毒感染細胞。然而，這些實驗研究需要進一步的臨床探索以觀察其長期有效性。

組織工程淋巴管移植物是一項新的技術研發(fā)，成功的移植物需要在結構上、功能上、力學上和細胞組織上能與人體自身的淋巴管契合，同時需要具備著持久性、無毒性、抗扭結性、人體相容性、易于消毒、易于縫合以及具有足夠的強度等的特性來和人體淋巴管匹配。此外，組織工程淋巴管移植物必須能時刻與機體釋放出來的信號相互作用，從而引導淋巴液從身體的遠端向近端回流，更好地改善淋巴的網絡流動。組織工程淋巴管的研究將對于降低淋巴水腫的發(fā)生率，提高更多患者的生活質量有重要的意義。

綜上所述，淋巴水腫患者轉歸不同，除現有的治療方案，例如改變生活方式、加強患肢運動以促進淋巴回流、穿戴彈力繃帶加以穩(wěn)定病情、或者行手術干預等，還需要結合多種治療方法來取得更好地個體化治療。目前淋巴水腫仍然是臨床上治療的難題，保守治療和手術治療的目的都是減少患肢的臂圍、改善皮膚纖維化、預防或消除感染等。標準化的臨床診斷及個體化治療方案的選擇，有助于改善疾病的預后。此外，未來的組織工程技術也值得進一步探索。