(青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，山東 青島 266003)

甲狀腺激素抵抗綜合征(THR)是臨床罕見的常染色體顯性或隱性遺傳病[1-2]，目前全球范圍內(nèi)只有上千例相關(guān)病例報道[3]。其主要特點是垂體和(或)外周靶腺組織對甲狀腺激素(TH)的敏感性降低[4]，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)以及游離甲狀腺激素(FT4)升高[5]，同時伴有促甲狀腺激素(TSH)水平不被抑制性的升高或正常[6]，此類患者抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(ATPO)幾乎均為陰性[7]。THR合并橋本甲狀腺炎(HT)的患者臨床上更為罕見。而HT患者TgAb和ATPO為陽性，如果兩種疾病同時存在，將增加確診的難度。本研究追蹤隨訪1例THR合并HT患者3年，檢測患者TRβ突變情況，分析患者病情變化與診斷、治療過程，為臨床上該合并癥的診斷和治療提供參考。

1 臨床資料

患者，女，12歲，因“查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大”于2015年7月18日到我院內(nèi)分泌與代謝病科門診就診?；颊呒韧鶡o心悸、多汗、多食、消瘦、雙手震顫、大便增多等癥狀。門診檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能五項指標(biāo)均升高，其中FT3 16.76 pmol/L，F(xiàn)T4 68.41 pmol/L，TSH 8.24 mU/L，TgAb 2 469.00 mU/L，ATPO 148.40 mU/L。垂體MR檢查不排除存在垂體微腺瘤。初診為HT、垂體TSH微腺瘤不除外，未予藥物干預(yù)，患者定期復(fù)查甲狀腺功能。2016年8月25日患者TSH降至正常范圍，修改診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥、垂體TSH微腺瘤不除外，給予甲巰咪唑片(德國默克雪蘭諾有限公司)5 mg，每日1次，左甲狀腺素鈉片(德國默克公司)12.5 μg，每日1次治療。2016年12月23日患者TgAb以及ATPO水平降到了正常范圍，但TSH再次超出正常范圍，為7.92 mU/L，復(fù)查垂體MR結(jié)果同前。修改診斷為THR、HT，垂體TSH微腺瘤不除外。反復(fù)調(diào)整甲巰咪唑片和左甲狀腺素鈉片應(yīng)用劑量，但服用藥物7個月后復(fù)查患者TSH>100.00 mU/L，余甲狀腺功能檢測指標(biāo)未見明顯變化，為明確病因入院治療。

入院體格檢查：體溫37.0 ℃，脈搏110 min-1，呼吸23 min-1，血壓15.46/9.06 kPa，身高162 cm，體質(zhì)量42.50 kg，體質(zhì)量指數(shù)16.19 kg/m2。甲狀腺Ⅱ度腫大，甲狀腺兩側(cè)葉及峽部觸診質(zhì)韌，無壓痛，未捫及包塊，甲狀腺上下兩極及峽部聽診未聞及血管雜音。余體格檢查未發(fā)現(xiàn)異常。輔助檢查：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、ENA抗體譜、風(fēng)濕四項、左腕關(guān)節(jié)DR正位均未發(fā)現(xiàn)異常。超聲檢查示甲狀腺密度不均性減低。垂體MR動態(tài)增強檢查較前改變?yōu)椋捍贵w變薄，垂體柄略右偏。奧曲肽抑制試驗示抑制率較前下降50%，TSH降至正常范圍。奧曲肽全身顯像及融合顯像示垂體右側(cè)攝取略高。由于目前山東省內(nèi)無THR興奮試驗的藥物，所以未行THR興奮試驗。入院后進(jìn)行基因檢測。用二代測序法測序并Sanger驗證法驗證患者TRβ基因突變情況，結(jié)果顯示患者TRβ基因第1304位堿基發(fā)生雜合錯譯突變(c.1304 A>T),導(dǎo)致TRβ編碼蛋白的第435位氨基酸由原來組氨酸改變?yōu)榱涟彼?p.His435Leu)。結(jié)合患者癥狀、查體及輔助檢查診斷為THR，全身性甲狀腺激素抵抗(GRTH)可能性大，HT，垂體TSH微腺瘤不除外。給予患者甲磺酸溴隱亭片(匈牙利吉瑞大藥廠)2.5mg，每日1次治療。服藥2周后，患者TSH降至正常范圍，2個半月后復(fù)查甲狀腺功能較前未發(fā)現(xiàn)明顯變化，遂予停藥。隨訪過程中，患者TSH、TgAb和ATPO均維持在正常值范圍。2018年8月30日患者再次出現(xiàn)TgAb、ATPO陽性，分別為552.30、40.92 mU/L，F(xiàn)T3、FT4仍高于正常水平。由于患者TSH持續(xù)維持在正常水平，且無自覺不適，未予藥物干預(yù)?，F(xiàn)患者定期隨訪，一般情況可。

2 討 論

THR合并HT患者臨床表現(xiàn)并不典型，醫(yī)師對該合并癥認(rèn)識不足，確診困難。本例患者初診時沒有自覺癥狀，查體甲狀腺Ⅱ度腫大，甲狀腺功能檢查五項指標(biāo)均升高，垂體MR檢查不排除垂體微腺瘤，升高的TSH可能是垂體微腺瘤分泌的，考慮診斷為HT，垂體TSH微腺瘤不除外。隨診期間患者TSH降低至正常范圍，遂修改診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥、垂體TSH微腺瘤不除外。但給予患者甲巰咪唑片和左甲狀腺素鈉片治療后，患者TSH水平再次升高并持續(xù)不緩解，考慮為THR、HT，垂體微腺瘤不除外。患者無典型甲狀腺功能亢進(jìn)或典型甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，生長發(fā)育也未受明顯影響，考慮為GRTH、HT、垂體微腺瘤不除外。THR合并HT患者實驗室檢查結(jié)果多變，僅依靠實驗室檢查結(jié)果較難做出診斷，基因檢測對診斷有幫助。既往報道顯示THR患者中大約有80%是由TRβ突變導(dǎo)致的[8-17]，有10～15%的THR患者并沒有發(fā)現(xiàn)TRβ突變[18-19]。本例患者基因檢測結(jié)果顯示TRβ基因第1304位堿基發(fā)生雜合錯譯突變(c.1304 A>T),導(dǎo)致TRβ編碼蛋白的第435位氨基酸由組氨酸改變?yōu)榱涟彼?p.His435Leu)。基因檢測結(jié)果支持臨床診斷。動物研究發(fā)現(xiàn)TRβ突變往往合并其他的代謝異常[20-27]，例如甲狀腺癌、垂體瘤、HT等[28-29]。國內(nèi)也曾有THR合并垂體微腺瘤的病例報道[30-31]，本例患者也不除外垂體微腺瘤可能，需要繼續(xù)隨訪觀察。

THR發(fā)病機(jī)制不明確，臨床缺乏有針對性的治療手段，多采用經(jīng)驗性用藥。由于升高的TSH將持續(xù)刺激甲狀腺生長，有導(dǎo)致甲狀腺癌的風(fēng)險，所以降低患者持續(xù)升高的TSH是治療的首要目的。醋酸三碘原氨酸是最佳治療藥物，它可以抑制TSH分泌，又無代謝活性，且與TR親和力更高，但是國內(nèi)目前尚沒有該藥品；溴隱亭、生長抑素及其衍生物有抑制TSH分泌的作用，臨床可以應(yīng)用，但沒有研究證實它們的臨床治療價值；β受體阻滯劑有對抗甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的心動過速的作用，在患者有明顯臨床癥狀時考慮應(yīng)用。本例患者給予甲磺酸溴隱亭片治療后，TSH分泌受抑制而降至正常范圍。THR患者對TH的抵抗往往由升高的TH代償，機(jī)體維持這樣一種平衡狀態(tài)使患者不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，但不適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)反而可能打破這種平衡。所以沒有癥狀的THR患者即使有較高水平的FT3、FT4也不需要進(jìn)行藥物治療，但定期隨訪是很有必要的。

近年，國內(nèi)報道過1例TRβ發(fā)生H435L突變患者[7]。該患者是在治療過程中新發(fā)HT，其抗體升高可能是由于機(jī)體長期暴露于高甲狀腺自身抗原環(huán)境，導(dǎo)致甲狀腺自身免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。與此相反，本例患者是在治療過程中出現(xiàn)TgAb、ATPO轉(zhuǎn)陰，也許與TSH相關(guān)。有研究報道，在甲狀腺腺體外，TSH還有免疫調(diào)節(jié)的作用，包括調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等免疫的作用[32-33]。TSH可調(diào)節(jié)不同免疫細(xì)胞間的比例，同時，免疫細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了TSH的受體。甲狀腺腺外TSH發(fā)揮免疫作用的報道提示TSH有潛在的甲狀腺腺內(nèi)免疫調(diào)節(jié)作用。值得注意的是，本例患者TgAb和ATPO在隨訪過程中再次出現(xiàn)升高，這是之前的報道中所沒有觀察到的。這個現(xiàn)象說明THR合并HT患者病情變化難以預(yù)測，該合并癥的發(fā)病機(jī)制以及TgAb、ATPO變化的原因仍需進(jìn)一步研究。

總之，THR合并HT患者較罕見，缺乏典型臨床表現(xiàn)，診斷困難?；颊咄喜⑵渌x異常，病情變化難以預(yù)測。臨床醫(yī)生應(yīng)增加對該合并癥的認(rèn)識，早期發(fā)現(xiàn)并檢測疑似患者的TRβ基因突變情況，進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，減少不良結(jié)局的發(fā)生。