袁淑敏，張淼，王子兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院免疫治療科，鄭州 450008)

近年來(lái)，腫瘤免疫治療研究取得重大進(jìn)展，尤其是以抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已被批準(zhǔn)用于臨床十余種腫瘤的治療。然而，該法單獨(dú)應(yīng)用時(shí)有效率較低[1]，如何提高其療效是目前臨床和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)之一。目前研究顯示，該法與化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)、免疫、血管生成抑制劑及其他抗腫瘤藥物/方法聯(lián)用時(shí)可增加療效。本文主要探討ICIs與其他藥物/方法聯(lián)合治療腫瘤的研究進(jìn)展。

1 與腫瘤疫苗聯(lián)合

腫瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無(wú)效，部分原因在于腫瘤缺乏浸潤(rùn)T細(xì)胞。腫瘤疫苗可誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中，因此與ICIs聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[2-4]。目前研究較多的是個(gè)體化疫苗，包括多肽疫苗、RNA疫苗及DNA疫苗等。

1.1ICIs聯(lián)合多肽疫苗 在一項(xiàng)針對(duì)惡性黑色素瘤的多肽疫苗I期臨床試驗(yàn)中，有4例術(shù)后復(fù)發(fā)高危型患者接受疫苗治療后，2年內(nèi)均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)；2例臨床分期為晚期的患者接受疫苗聯(lián)合抗PD-1抗體治療后，肺轉(zhuǎn)移灶完全消失。免疫學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，該疫苗在4例復(fù)發(fā)高危型患者體內(nèi)誘導(dǎo)了多功能性CD+4和CD+8T細(xì)胞的產(chǎn)生，而在另2例晚期患者體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了數(shù)量較多的、抗腫瘤能力較強(qiáng)的新抗原特異性T細(xì)胞[5]。NEO-PV-01是另一種多肽疫苗，該疫苗與抗PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)和膀胱癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)[6]。

1.2ICIs聯(lián)合RNA疫苗 研究人員設(shè)計(jì)了一種個(gè)體化RNA疫苗，該疫苗由十余種編碼新抗原的不同RNA片段組成。臨床研究表明，該疫苗可顯著減少惡性黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率；免疫學(xué)檢測(cè)顯示，該疫苗可誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，而且誘導(dǎo)的特異性T細(xì)胞可浸潤(rùn)至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。盡管樣本數(shù)較少，但該研究展現(xiàn)了以RNA為基礎(chǔ)的個(gè)體化疫苗在腫瘤治療中具有應(yīng)用前景，其與抗PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有望取得更好的療效[7]。

1.3ICIs聯(lián)合DNA疫苗 MEDI0457是一種DNA疫苗，由靶向HPV-16、18型E6/E7抗原的合成質(zhì)粒與編碼分子佐劑的重組白細(xì)胞介素(IL)-12構(gòu)成。在I/IIa期頭頸部鱗癌臨床試驗(yàn)中，該疫苗可誘發(fā)特異性CD+8T細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)ICIs療效。而且耐受性好，僅有注射部位的手臂疼痛，無(wú)任何嚴(yán)重副作用[8]。pTVG-HP疫苗是一種針對(duì)生化復(fù)發(fā)型前列腺癌患者的DNA疫苗。初期研究顯示，盡管該疫苗可誘導(dǎo)PAP特異性Th1型細(xì)胞反應(yīng)，但前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平卻無(wú)下降[9]，其原因可能與CD+8T細(xì)胞表面PD-1表達(dá)水平過(guò)高有關(guān)[10]?；诖?，研究人員開(kāi)展了該疫苗聯(lián)合抗PD-1抗體治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示有62%的患者血清PSA水平下降[11]。

上述數(shù)據(jù)表明，個(gè)體化疫苗臨床應(yīng)用時(shí)具有較好的安全性，而且與ICIs聯(lián)用時(shí)具有較好的療效。當(dāng)然，該領(lǐng)域目前仍存在諸多問(wèn)題有待解決。例如，缺乏Ⅲ期大樣本臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步確認(rèn)個(gè)體化疫苗聯(lián)合ICIs的療效；需要探究多病種研究，驗(yàn)證聯(lián)合療法不僅對(duì)免疫治療敏感的惡性黑色素瘤有效，而且對(duì)其他種類(lèi)的腫瘤可能同樣有效；需要縮短疫苗的制備時(shí)間，探索疫苗與ICIs最佳用藥時(shí)間及次序；需要優(yōu)化相關(guān)技術(shù)，從測(cè)序的海量信息中快速確認(rèn)最佳的突變位點(diǎn)，并對(duì)腫瘤DNA樣本進(jìn)行準(zhǔn)確鑒定和評(píng)估；需要建立一套合適的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該聯(lián)合療法的臨床療效進(jìn)行評(píng)估；另外，成本控制也是需要考慮的因素。

2 與溶瘤病毒聯(lián)合

溶瘤病毒是自然產(chǎn)生或經(jīng)人工改造后可選擇性在癌細(xì)胞中繁殖、繼而裂解癌細(xì)胞的一類(lèi)病毒，包括腺病毒、單純皰疹病毒、呼腸孤病毒、牛痘病毒等。溶瘤病毒具有較強(qiáng)的自我復(fù)制能力，對(duì)腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均有治療作用。近幾年，有關(guān)溶瘤病毒與ICIs聯(lián)合治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)日益增多，其有效性和安全性得以證實(shí)。

2.1ICIs聯(lián)合talimogene laherparepvec(T-VEC) T-VEC是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)應(yīng)用于臨床的溶瘤病毒。在抗CTLA-4抗體與T-VEC聯(lián)合治療初診IIIB-IV期惡性黑色素瘤的I期臨床試驗(yàn)中，其客觀緩解率(objective response rate,ORR)達(dá)50%[12]。在II期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療ORR為39%，顯著高于抗CTLA-4抗體單藥治療(18%)。聯(lián)合治療方案使遠(yuǎn)處內(nèi)臟轉(zhuǎn)移縮瘤率達(dá)53%，而單藥僅有23%。不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療和單藥治療相似[13]?？筆D-1抗體聯(lián)合T-VEC治療晚期惡性黑色素瘤的I期臨床試驗(yàn)也顯示出了較好的療效，其完全緩解率達(dá)33%[14]。免疫學(xué)分析顯示，對(duì)于治療前缺乏浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的腫瘤也可產(chǎn)生療效，表明該聯(lián)合療法可使“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤，進(jìn)而增加對(duì)抗PD-1抗體治療的敏感性。T-VEC聯(lián)合抗PD-1抗體與單藥抗PD-1抗體導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)無(wú)較大差別，均在可控范圍內(nèi)[14]。

2.2ICIs聯(lián)合其他溶瘤病毒 除T-VEC外，目前尚有多項(xiàng)其他溶瘤病毒聯(lián)合ICIs的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，包括DNX-2401溶瘤病毒聯(lián)合抗PD-1抗體治療腦瘤的II期臨床試驗(yàn)(NCT02798406)；HF10溶瘤病毒聯(lián)合抗CTLA-4抗體治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的II期臨床試驗(yàn)(NCT02272855)；HF10溶瘤病毒聯(lián)合抗PD-1抗體新輔助治療可切除惡性黑色素瘤的II期臨床試驗(yàn)(NCT03259425)；改造的柯薩奇病毒聯(lián)合抗PD-1抗體治療NSCLC和膀胱癌的I期臨床試驗(yàn)(NCT02043665)；Pexa-Vec溶瘤病毒聯(lián)合抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體治療難治性結(jié)直腸癌的I/II期臨床試驗(yàn)(NCT03206073)，Pexa-Vec聯(lián)合抗CTLA-4抗體治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)(NCT02977156)和Pexa-Vec聯(lián)合抗PD-1抗體治療腎癌的I期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT03294083)等。

與單用溶瘤病毒或單用ICIs相比，聯(lián)合治療最大的優(yōu)勢(shì)是有效率升高。以T-VEC治療惡性黑色素瘤為例，單用該溶瘤病毒既不能改善總生存時(shí)間，也不能使遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶縮小；然而，當(dāng)T-VEC聯(lián)合抗CTLA-4抗體時(shí)，既可延長(zhǎng)總生存率，也可縮小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。安全性是聯(lián)合治療最值得關(guān)注的問(wèn)題。很多溶瘤病毒，包括已獲FDA批準(zhǔn)上市的T-VEC，其作用機(jī)制仍未完全闡明，無(wú)法排除病毒在正常細(xì)胞中復(fù)制和感染的可能性，以及病毒表達(dá)的基因產(chǎn)物可能帶給機(jī)體的無(wú)法預(yù)測(cè)的免疫反應(yīng)。未來(lái)需要關(guān)注的內(nèi)容包括急性毒性、遲發(fā)毒性、長(zhǎng)期毒性等。

3 與免疫細(xì)胞聯(lián)合

ICIs治療腫瘤療效不佳的部分原因是由于腫瘤微環(huán)境內(nèi)缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，即所謂的“冷”腫瘤。因而如何讓更多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織使其變成“熱”腫瘤是決定ICIs治療是否成功的關(guān)鍵[15]。過(guò)繼轉(zhuǎn)移體外擴(kuò)增培養(yǎng)的嵌合抗原受體T(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)可彌補(bǔ)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞不足，同時(shí)這些細(xì)胞具有抗腫瘤的特異性，因此將其與ICIs聯(lián)合應(yīng)用可提高抗腫瘤療效。

3.1ICIs聯(lián)合CAR-T細(xì)胞 據(jù)報(bào)道首例接受ICIs聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療的是1例難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者[16]。該患者一線(xiàn)治療失敗后接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療，治療后病情進(jìn)展，但之后給予抗PD-1抗體治療，病情得到緩解。該病例提示，PD-L1/PD-1通路在CAR-T細(xì)胞治療中發(fā)揮著重要作用，對(duì)于已經(jīng)對(duì)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的腫瘤，應(yīng)用PD-1阻斷劑可增加療效。目前，研究人員正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)價(jià)CAR-T細(xì)胞與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用的療效[17]。此外，對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)抗PD-1單鏈抗體，經(jīng)改造后的CAR-T細(xì)胞抗腫瘤療效甚至優(yōu)于CAR-T細(xì)胞聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體的療效[18]。有研究指出，抗PD-L1抗體可阻斷髓樣抑制性細(xì)胞(MDSC)PD-L1表達(dá)，CAR-T細(xì)胞、抗PD-L1抗體和MDSC刪除性抗體三者聯(lián)用具有顯著的抗腫瘤效應(yīng)[19]。當(dāng)然，聯(lián)合應(yīng)用方案帶來(lái)的相關(guān)不良反應(yīng)需要關(guān)注，例如細(xì)胞因子釋放綜合征、CAR-T 細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征、脫靶效應(yīng)等[20]。

3.2ICIs聯(lián)合TILs TILs治療是一種個(gè)性化治療，其過(guò)程是手術(shù)切除腫瘤，分離出TILs，加入細(xì)胞因子使其大量擴(kuò)增，回輸患者體內(nèi)。TILs雖存在于腫瘤微環(huán)境中，但是否殺傷腫瘤取決于腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。腫瘤微環(huán)境中存在有多種免疫抑制性因子限制其殺傷癌細(xì)胞能力。特別是腫瘤細(xì)胞上的負(fù)調(diào)控因子 PD-L1 與T細(xì)胞上PD-1 結(jié)合會(huì)抑制 T 細(xì)胞活化，從而削弱其抗腫瘤免疫效應(yīng)[21-22]。使用ICIs可增加促炎性細(xì)胞因子的分泌，使腫瘤微環(huán)境從抑制性轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺仔誀顟B(tài)，恢復(fù)TILs效應(yīng)功能。TILs療法與其他細(xì)胞療法比較，優(yōu)勢(shì)在于它包含多種淋巴細(xì)胞，可以通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)激發(fā)對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。雖然TILs療法在近年來(lái)取得了進(jìn)步，然而，TILs生產(chǎn)周期長(zhǎng)仍然是研發(fā)人員需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。而且，TILs療法對(duì)黑色素瘤之外的其他癌癥類(lèi)型的成功率并不高[23]。應(yīng)繼續(xù)研究TILs療法在其他癌種的療效，以使更多腫瘤患者受益。

4 與小分子靶向藥物聯(lián)合

ICIs發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)依賴(lài)細(xì)胞毒T細(xì)胞，而后者的激活依賴(lài)腫瘤特異性抗原。腫瘤靶向藥物裂解腫瘤細(xì)胞后，造成大量腫瘤特異性抗原暴露，這些抗原可激活T細(xì)胞成為效應(yīng)T細(xì)胞。因此，二者聯(lián)用有增加療效的可能性，一直以來(lái)是臨床和基礎(chǔ)研究探討的熱點(diǎn)。

4.1ICIs聯(lián)合EGFR抑制劑 盡管EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者受益于EGFR-TKIs藥物，但耐藥性難以避免。早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗PD-1/PD-L1抗體可顯著改善EGFR突變腺癌小鼠的生存時(shí)間[24]。然而，臨床試驗(yàn)卻顯示了相反結(jié)果，EGFR突變陽(yáng)性NSCLC對(duì)抗PD-1/PD- L1抗體的治療敏感性較野生型更差[25]。研究人員對(duì)這一相?，F(xiàn)象分析后發(fā)現(xiàn)，EGFR突變腫瘤組織中TILs數(shù)量、PD-L1表達(dá)水平及腫瘤突變負(fù)荷(TMB)均顯著低于野生型[26]。有研究表明，TILs數(shù)量、PD-L1和TMB水平是預(yù)測(cè)抗PD-1/PD- L1抗體療效的生物標(biāo)志物[27]。因此，EGFR突變陽(yáng)性可能對(duì)NSCLC患者PD-1/PD-L1抗體治療缺乏敏感性。此外，有回顧性研究顯示，在抗PD-L1抗體療法序貫給予奧希替尼的患者中，免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)15%，且兩藥用藥間隔越短，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率越高[28]。鑒于上述EGFR突變對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響及奧希替尼聯(lián)用ICIs引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)慎用ICIs聯(lián)合EGFR-TKI藥物。

4.2ICIs聯(lián)合間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制劑 一項(xiàng)包含ALK重排的NSCLC患者的回顧性研究顯示，ALK 陽(yáng)性患者應(yīng)用抗PD-1/PD-L1抗體有效率較低，其原因可能與腫瘤組織缺乏CD+8T細(xì)胞浸潤(rùn)和PD-L1表達(dá)水平較低有關(guān)[29]。然而，另一項(xiàng)回顧性研究顯示，色瑞替尼聯(lián)合抗PD-1抗體治療ALK陽(yáng)性NSCLC療效優(yōu)于單用色瑞替尼，特別是在PD-L1高表達(dá)的患者中。但是，38%患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝毒性[30]。安全性研究提示，調(diào)整色瑞替尼的用藥劑量和用藥時(shí)間或可降低聯(lián)合療法的不良反應(yīng)[31]?？傊?，目前沒(méi)有確鑿證據(jù)證明ICIs聯(lián)合ALK抑制劑的有效性和安全性，需要大樣本的前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4.3ICIs聯(lián)合人源鼠肉瘤病毒致癌同源體B1/絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(v-rafmourine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)/(mitogen-activated extracellular signal-regulatedkinase，MEK)抑制劑 BRAF基因突變是黑色素瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素。針對(duì)BRAF基因突變的小分子抑制劑可提高生存，但大多數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)耐藥性[32-33]。有研究報(bào)道，BRAF抑制劑耐藥原因與PD-L1表達(dá)上調(diào)有關(guān)[34]，該發(fā)現(xiàn)為抗PD-1抗體和BRAF抑制劑聯(lián)合應(yīng)用提供了理論依據(jù)。然而，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT01656642、NCT02224781、NCT02027961)的結(jié)果顯示，二者聯(lián)用的療效并未取得預(yù)期結(jié)果[35]。隨后，研究人員探索了BRAF抑制劑、MEK抑制劑和抗PD-1抗體的三聯(lián)療法治療BRAF V600E突變惡性黑色素瘤的療效與安全性，結(jié)果顯示三藥聯(lián)用具有更長(zhǎng)的PFS和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，但也增加了3/4級(jí)不良事件發(fā)生率[36-37]。盡管這些數(shù)據(jù)有一定的臨床意義，但仍需要更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)評(píng)估聯(lián)合療法的安全性及有效性。

4.4ICIs聯(lián)合PARP抑制劑 PARP抑制劑是一種靶向PARP修復(fù)酶，可有效阻止癌細(xì)胞DNA修復(fù)。目前研究顯示，PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合PARP抑制劑可抑制卵巢癌及三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖[38-39]。卵巢癌微環(huán)境中存在大量TILs浸潤(rùn)[40]，而TILs浸潤(rùn)程度與卵巢癌預(yù)后呈正相關(guān)[41]，提示卵巢癌可能對(duì)ICIs治療敏感。ICIs與PARP抑制劑聯(lián)合治療卵巢癌具有協(xié)同作用，考慮與T細(xì)胞腫瘤殺傷活性增強(qiáng)有關(guān)[42-43]。除卵巢癌外，乳腺癌也是二者聯(lián)合治療研究的熱點(diǎn)腫瘤。2018年，ASCO年會(huì)上有報(bào)告抗PD-1抗體聯(lián)合PARP抑制劑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果。初步證實(shí)，無(wú)論BRCA1/2突變狀態(tài)，二者聯(lián)合治療均具有良好的效果。

4.5ICIs聯(lián)合CDK4/6抑制劑 細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(CDK4)和CDK6控制著細(xì)胞周期早期G1期的進(jìn)程[44]。CDK4/6抑制劑已被FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌。使用CDK4/6抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，因此目前有多項(xiàng)聯(lián)合治療研究正在開(kāi)展。CDK4/6抑制劑可下調(diào)免疫抑制性細(xì)胞，同時(shí)又可增加腫瘤免疫原性[45-46]，因此與ICIs聯(lián)用具有理論基礎(chǔ)。對(duì)乳腺癌和結(jié)直腸癌的臨床前研究表明，CDK4/6抑制劑可增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1抗體的敏感性[47-48]，但迄今臨床上尚無(wú)令人信服的數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療的有效性，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

需要注意的是，ICIs和小分子靶向藥物的用藥次序不同可能導(dǎo)致療效及不良反應(yīng)差別很大。一項(xiàng)回顧性研究顯示，先用抗CTLA-4抗體再用BRAF抑制劑，與先用BRAF抑制劑再用抗CTLA-4抗體對(duì)比，兩種方式的PFS和客觀緩解率無(wú)差別[49]。但在另外一項(xiàng)研究中，先用抗CTLA-4抗體再用BRAF抑制劑總生存時(shí)間比先用BRAF抑制劑再用抗CTLA抗體要長(zhǎng)[50]。因而，在ICIs和靶向療法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需要考慮用藥次序。

5 結(jié)束語(yǔ)

將ICIs與其他治療方法相結(jié)合是提高腫瘤治療療效的有效策略。相信隨著對(duì)腫瘤免疫學(xué)機(jī)制的深入理解、基因大數(shù)據(jù)解讀能力的不斷提高以及新抗原預(yù)測(cè)算法的逐步優(yōu)化等科學(xué)認(rèn)識(shí)和技術(shù)的發(fā)展，以ICIs為基礎(chǔ)的個(gè)體化免疫治療方案在腫瘤中的應(yīng)用也將進(jìn)一步擴(kuò)大。當(dāng)然，在這些聯(lián)合療法成為臨床標(biāo)準(zhǔn)之前，需要解決的問(wèn)題依然很多，包括適應(yīng)證、適用人群、聯(lián)合用藥順序、用藥時(shí)間、用藥劑量、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)預(yù)測(cè)等。隨著這些問(wèn)題的解決，相信最終能夠?qū)崿F(xiàn)免疫療法對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的控制。