鐘欣晨，沈永梅，徐密，楊文珍，宋澤麗，鄭立平

（海南醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?571100）

0 引言

乳腺癌是世界上女性最常見的惡性腫瘤之一。在我國，乳腺癌發(fā)病率已達到34.3例/10萬人，雖比歐美低，但有逐年快速上升的趨勢。乳腺癌是一類具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，目前將乳腺癌分為4種分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性和基底樣乳腺癌。乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸、患者預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。要想控制和預(yù)防乳腺癌，提高乳腺癌患者的生存率，除了早期診斷、早期治療、規(guī)范化治療以外，更重要的是早期預(yù)防，即通過尋找乳腺癌的風(fēng)危因素（結(jié)婚年齡、初潮年齡、停經(jīng)年齡等）對病理免疫組化、分子分型差異性的影響，為乳腺癌早期預(yù)防提供參考依據(jù)。目前，尚缺乏以人群為基礎(chǔ)的系統(tǒng)資料以描述女性乳腺癌組織病理學(xué)、診斷時期別和分子分型等疾病特征的分布[1]。關(guān)于乳腺癌的高危因素與病理免疫組化、分子分型關(guān)系的研究尚不全面。

本文采用病例對照研究方法，旨在通過對552例（其中乳腺癌病理確診患者273例，未患乳腺疾病體檢者279例）海南省?？诘貐^(qū)女性的隨訪問卷調(diào)查以及患者的病理結(jié)果分析，探討海南海口地區(qū)Luminal A型、Luminal B型乳腺癌的可控風(fēng)險因素，以篩查高危人群，為乳腺癌的有效預(yù)防、診斷、治療提供有力依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象。本次研究的病例為2012年12月至2016年11月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)確診的女性乳腺癌病例，共273例。對照為來自該院無乳腺疾病的體檢人群，共279人。參與本次研究的對象，其心理素質(zhì)、性格特點、是否吸煙飲酒、是否口服避孕藥、乳腺癌家族史等因素在研究組和對照組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 乳腺癌的確定方法。判定研究對象是否患乳腺癌及其病理免疫組化、分子分型，以海南省?？谑泻Ｄ厢t(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理診斷結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 調(diào)查內(nèi)容及方法。根據(jù)患者年齡、家族史、居住地、月經(jīng)狀況、生育狀況、哺育史、性生活狀態(tài)及分子分型等設(shè)計調(diào)查問卷。采用病例對照研究設(shè)計，通過電話隨訪調(diào)查一般基本狀況、月經(jīng)及生育狀況等，調(diào)查員為海南醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院與公共衛(wèi)生學(xué)院的本科生,經(jīng)培訓(xùn)后使用統(tǒng)一調(diào)查表進行調(diào)查，從858病例中隨機抽取300份，失訪率達9.0%，本研究有效。調(diào)查表資料使用EpiData軟件進行雙份錄入，核對無誤后供分析使用。采用logistic回歸模型對上述變量進行多因素分析，連續(xù)變量按四分位數(shù)轉(zhuǎn)換成等級變量，采用相對危險度的近似估計值比值比（oddsratio，OR）估計各種危險因素與乳腺癌的聯(lián)系強度。統(tǒng)計分析采用SPSS 12.0軟件。

2 結(jié)果

2.1 基本情況。本次調(diào)查共收集有明確病理診斷并完成流行病學(xué)調(diào)查的乳腺癌病例273例，其中227例為Luminal型乳腺癌（83.2%），32例HER-2過表達型乳腺癌（11.7%），14例基底樣型乳腺癌（5.1%）。研究因素與乳腺癌關(guān)系的多因素logistic回歸分析結(jié)果：首產(chǎn)年齡≥30歲是患Luminal型和HER-2過表達型乳腺癌的危險因素，OR值分別為2.094和11.495胎兒活產(chǎn)數(shù)＞2、母乳喂養(yǎng)＜6個月是所有分型乳腺癌的高危因素，胎兒活產(chǎn)數(shù)＞1次在Luminal型、HER-2過表達型和基底樣型的OR值分別為2.617、3.424和4.812；月經(jīng)期＜5天是Luminal型的危險因素，OR=1.854（95% CI：1.170-2.938）；人流次數(shù)＞2是基地樣型的危險因素，OR=5.835（95%CI：1.490-22.844）；三種分型病例和對照的年齡差別均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；未絕經(jīng)是Luminal型乳腺癌的保護因素（P＜0.05），OR值=0.142，（95%CI：0.091-0.223）；未絕經(jīng)是HER-2過表達型乳腺癌的保護因素OR=0.140，（95%CI：0.056-0.354）；初潮年齡≤14歲是基底樣型乳腺癌的保護因素（P＜0.05），OR=0.122（95%CI：0.028-0.520），見表1。

2.2 Luminal型乳腺癌的相關(guān)風(fēng)險因素。本研究發(fā)現(xiàn)首產(chǎn)年齡≥30歲、胎兒活產(chǎn)數(shù)＞2、母乳喂養(yǎng)＜6個月、月經(jīng)期＜5天與Luminal型乳腺癌風(fēng)險有密切的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。首產(chǎn)年齡≥30歲是患Luminal型的風(fēng)險因素，OR值為2.094；胎兒活產(chǎn)數(shù)＞2、是Luminal型乳腺癌的風(fēng)危因素，OR值為2.617；母乳喂養(yǎng)＜6個月是Luminal型乳腺癌的風(fēng)危因素，OR值為3.694；月經(jīng)期＜5天是Luminal型的風(fēng)險因素，OR=1.854（95% CI：1.170-2.938），見表2。

表1 研究因素與不同分型乳腺癌關(guān)系的多因素logistic回歸分析

表2 Luminal型乳腺癌相關(guān)因素的多因素分析

3 討論

乳腺癌的早期預(yù)防對降低乳腺癌的發(fā)生率有重要意義[2]。因此，對乳腺癌風(fēng)險因素的研究非常具有必要性。了解海南海口地區(qū)的Luminal型乳腺癌相關(guān)可控風(fēng)險因素，為確定Luminal型乳腺癌高危人群及其有效預(yù)防提供更多依據(jù)。

3.1 首產(chǎn)年齡與Luminal型乳腺癌的關(guān)系。首產(chǎn)年齡晚可增加患乳腺癌的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)首產(chǎn)年齡≥30歲是Luminal型乳腺癌的風(fēng)險因素。首產(chǎn)年齡越大發(fā)生Luminal型乳腺癌的風(fēng)險越高。首次足月妊娠可以導(dǎo)致乳腺上皮發(fā)生變化而趨于成熟，而乳腺上皮的抗基因突變能力隨之增強[3]。這可能與妊娠后激素水平的改變有關(guān)，激素水平的改變使乳腺組織發(fā)生增生和分化，細胞周期延長，從而有利于DNA 損傷修復(fù)，降低了乳腺對致癌物質(zhì)的敏感性[4]，使乳腺組織發(fā)生突變率變小，另外可能減少了具有潛在惡變的乳腺上皮細胞的干細胞，致上皮細胞前體的缺乏，減少乳腺癌的發(fā)生[5]。但是妊娠后乳腺癌危險因素較未生育婦女的下降要經(jīng)過10-15才漸于明顯[3]。

3.2 活產(chǎn)數(shù)與Luminal型乳腺癌的關(guān)系。根據(jù)本研究中的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)女性的活產(chǎn)數(shù)＞2是患Luminal型乳腺癌的風(fēng)險因素。有研究顯示，雌激素水平?jīng)Q定乳腺細胞生長增殖的狀態(tài)，高產(chǎn)次可降低患乳腺癌的可能性[6]。而活產(chǎn)數(shù)過多，即活產(chǎn)數(shù)＞2或不利于Luminal型乳腺癌的預(yù)防。

3.3 月經(jīng)期與Luminal型乳腺癌的關(guān)系。研究中發(fā)現(xiàn)月經(jīng)期＜5天是患Luminal型乳腺癌的風(fēng)險因素。月經(jīng)期短女性乳腺癌發(fā)病率較高。目前機制尚不明確，可能與體內(nèi)激素的水平有關(guān)[7-9]。

3.4 哺乳時間長短與Luminal型乳腺癌的關(guān)系。本研究認為哺乳時間≤6個月為Luminal型乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險因素。哺乳時間短女性乳腺癌發(fā)病率較高。考慮可能原因為哺乳會增加乳腺導(dǎo)管細胞的成熟度[10]，并推遲了排卵及月經(jīng)的重建，哺乳期體內(nèi)雌激素水平相對較低，不適合乳腺上皮癌變[11-12]。

4 結(jié)論

通過對乳腺癌的相關(guān)可控風(fēng)險因素的分析，本研究發(fā)現(xiàn)首產(chǎn)年齡≥30歲、女性的活產(chǎn)數(shù)＞2、月經(jīng)期＜5天和哺乳時間≤6個月為Luminal型乳腺癌的可控風(fēng)險因素。同時證明了Luminal型乳腺癌發(fā)病率逐年遞增的情況與人們生存環(huán)境[13]和生活方式[14]的變化密切相關(guān)。

因此，提倡適齡結(jié)婚、適齡生育以及對生育觀念的及時轉(zhuǎn)變。對于生育期女性而言，可適當(dāng)控制生育（1-2胎），降低乳腺癌的發(fā)生幾率。絕經(jīng)前的女性應(yīng)對每月月經(jīng)的情況做及時的觀察及記錄，重視從青春期始的預(yù)防。產(chǎn)婦盡量做到哺乳時間超過6個月，以降低患Luminal型乳腺癌的風(fēng)險。醫(yī)療及預(yù)防機構(gòu)應(yīng)加強對乳腺癌防治的宣傳，加強對可疑高危人群的重視以及篩查，共同積極干預(yù)乳腺癌的可控風(fēng)險因素。