史 妍，孫 艷,2，石 光，于 瓊，唐 艷

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種原因不明、累及多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，易并發(fā)血液系統(tǒng)損害，甚至有很多患者是以血液系統(tǒng)異常為首發(fā)癥狀，容易被誤診。SLE典型特征是產(chǎn)生針對(duì)造血系統(tǒng)及其以外不同組織的自身抗體。因此，部分患者可在疾病的不同階段并發(fā)不同組織受累的表現(xiàn)。某些自身免疫性疾病，如SLE和Graves病可伴發(fā)自身免疫性低血糖(autoimmune hypoglycemia，AIH)。其中B型胰島素抵抗綜合征(type B insulin resistance syndrome，TBIRS)是一種罕見(jiàn)的AIH，由KAHN等[1]在1976 年首次報(bào)道。截至2016年，全球報(bào)道不超過(guò)100例，國(guó)內(nèi)僅有幾例個(gè)案報(bào)道[2]。因胰島素受體自身抗體(insulin receptor autoantibodies，IRAbs)檢測(cè)的局限性，診斷率較低，目前有研究者[2]提出： IRAbs陽(yáng)性不是TBIRS診斷的必需條件。現(xiàn)將本科收治的1例以全血細(xì)胞減少為首發(fā)癥狀且臨床考慮并發(fā)TBIRS的SLE患者臨床診療經(jīng)過(guò)報(bào)道如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn), 以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，男性，70歲，因頭暈和乏力3個(gè)月、加重2周于2018年12月29日收入吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科。該患者入院前3個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈和乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢測(cè)血常規(guī)發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少，2 d后就診于某地三級(jí)甲等醫(yī)院行骨髓形態(tài)學(xué)和病理檢查示：骨髓有核細(xì)胞增生減低。行咖啡酸片治療，效果欠佳。入院前2周乏力加重，且出現(xiàn)反復(fù)空腹低血糖，波動(dòng)于1.9～3.0 mmol·L-1。病程中，患者偶有牙齦出血，無(wú)低熱、皮疹和口腔潰瘍，無(wú)口干和眼干，無(wú)腮腺腫痛、舌痛及舌面干裂，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛。既往：“光過(guò)敏”病史3年，未系統(tǒng)診治。無(wú)吸煙史及大量飲酒史。

1.2 查 體 患者身高180 cm，體質(zhì)量75 kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)23.1 kg·m-2。體溫 36.5℃，脈搏80 min-1， 呼吸頻率16 min-1，血壓110/75 mmHg。一般狀態(tài)尚可，意識(shí)清楚，自主體位，眼瞼和甲床蒼白，全身皮膚及黏膜無(wú)黃染、皮疹及出血點(diǎn)。無(wú)齲齒，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。胸骨無(wú)壓痛。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音。心率80 min-1,律齊，心音正常。肝、脾未觸及腫大。雙下肢無(wú)水腫。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC) 1.70×109L-1，血紅蛋白(Hb) 49 g·L-1，血小板(PLT) 25.00×109L-1，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.02×1012L-1。血生化：白蛋白20.30 g·L-1，球蛋白 60.20 g·L-1，血糖 3.37 mmol·L-1，甘油三酯 0.23 mmol·L-1，血沉 35 mm·h-1，尿蛋白>0.5 g·24 h-1。自身免疫抗體系列：抗干燥綜合征A(SSA)抗體陽(yáng)性()，抗干燥綜合征B(SSB)抗體陽(yáng)性()，52 kDa蛋白抗體陽(yáng)性()，抗心磷脂抗體13 U·mL-1，抗核抗體(ANA)篩查 1∶1 000(<1∶100)，ANA熒光模型為核顆粒型。補(bǔ)體系列：C3 244.0 mg·L-1，C4 <16.7 mg·L-1。糖代謝檢查：葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，空腹血糖 3.74 mmol·L-1，餐后1 h血糖8.71 mmol·L-1，餐后2 h血糖12.00 mmol·L-1，餐后3 h血糖10.97 mmol·L-1，血清胰島素(空腹)28.85 mU·L-1，血清C肽(空腹)0.28 μg·L-1，胰島素自身抗體(IAA)(-)，胰島細(xì)胞抗體(ICA)(-)。骨髓形態(tài)學(xué)：粒系增生減低，成熟粒細(xì)胞較多；紅系增生減低，以中晚幼細(xì)胞為主，形態(tài)無(wú)異常，成熟紅細(xì)胞呈緡線狀排列；淋巴細(xì)胞占21%，形態(tài)正常；全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞1個(gè)，為裸核。骨髓病理：有核細(xì)胞增生減低。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)圖1(封三)。

1.4 影像學(xué)檢查 胸和腹部CT：雙肺間質(zhì)性炎癥，兩側(cè)胸腔積液，腹盆腔積液，腹腔內(nèi)網(wǎng)膜改變。胰腺平掃+增強(qiáng)：胰腺形態(tài)和大小未見(jiàn)異常，內(nèi)部密度均勻，未見(jiàn)異常密度影；增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常強(qiáng)化影。

1.5 臨床診斷及治療 患者無(wú)口干和眼干等癥狀，因PLT減少不能行唇腺活檢，患者及家屬拒絕完善淚膜破碎時(shí)間或角膜染色試驗(yàn)等相關(guān)檢查。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及風(fēng)濕免疫、腎病內(nèi)科和內(nèi)分泌等科室會(huì)診，明確臨床診斷：SLE(SLE-DAI評(píng)分 10分，中度活動(dòng))，AIH。給予醋酸潑尼松片45 mg 口服，治療5 d后，患者乏力癥狀好轉(zhuǎn)，空腹血糖為7.52 mmol·L-1，餐后2 h血糖 10.4～14.2 mmol·L-1，餐后血糖升高為主，未服用降糖藥，考慮激素作用。血常規(guī)：WBC 2.24×109L-1，Hb 73 g·L-1，PLT24.00×109L-1，提示糖皮質(zhì)激素治療有效，患者出院。治療2周隨訪，空腹血糖6.3 mmol·L-1， WBC 2.30×109L-1，Hb 78 g·L-1，PLT 31.00×109L-1，潑尼松片加量至50 mg 口服。治療2個(gè)月后隨訪，患者潑尼松片減量為40 mg 口服，患者未再出現(xiàn)空腹低血糖，復(fù)查血常規(guī)及空腹血糖結(jié)果分別見(jiàn)表1和圖2。

表1 SLE患者治療前后血常規(guī)Tab.1 Blood routine examination of patient with SLE before and after treatment

2 討 論

SLE是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，首發(fā)癥狀復(fù)雜多樣，易并發(fā)血液系統(tǒng)損害，常首發(fā)表現(xiàn)為一系、兩系或全血細(xì)胞減少，血象異常發(fā)生率占SLE患者的85%以上。臨床上SLE并發(fā)全血細(xì)胞減少癥可發(fā)生在SLE典型癥狀出現(xiàn)之前，也可在其之后出現(xiàn)。SLE患者血液學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋?，臨床易誤診為再生障礙性貧血(AA)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和Evans綜合征等疾病。SLE患者骨髓穿刺常規(guī)檢查和骨髓組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常的情況并不少見(jiàn), 包括增生活躍性骨髓、低增生性骨髓、骨髓纖維化、再生障礙性骨髓、噬血現(xiàn)象和紅系造血異常等[3]。CHEN等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析表明:PLT減少可增加SLE患者死亡率和終末器官損害的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)，入院時(shí)以全血細(xì)胞減少為首發(fā)癥狀，多次骨髓檢查提示低增生性骨髓、巨核細(xì)胞少見(jiàn)，但患者多種自身抗體陽(yáng)性，補(bǔ)體C3和C4低下，為SLE診斷提供了線索。國(guó)內(nèi)研究[5]報(bào)道：SLE患者血細(xì)胞減少的原因不單純是自身抗體的破壞，尚存在其他未明確的原因。

圖2 SLE患者治療前后空腹血糖水平Fig.2 Fasting blood glucose levels of patient with SLE before and after treatment

SLE患者體內(nèi)可同時(shí)產(chǎn)生除造血系統(tǒng)以外不同組織的自身抗體，可在疾病的不同時(shí)期參與免疫介導(dǎo)的組織損傷[6-7]。而自身抗體介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常是SLE的罕見(jiàn)特征。該患者就診本院時(shí)出現(xiàn)反復(fù)空腹低血糖，胰腺CT檢查未發(fā)現(xiàn)胰腺占位，排除其他原因低血糖，因此經(jīng)多學(xué)科會(huì)診考慮該患者為AIH。AIH是內(nèi)源性抗體與胰島素或胰島素受體相互作用而引起的一種罕見(jiàn)的低血糖綜合征。對(duì)AIH的認(rèn)識(shí)非常重要，因?yàn)樵摼C合征可能引起嚴(yán)重的低血糖癥狀，并可能與胰島素瘤相混淆[8]。AIH一般分為TBIRS和胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS，又名Hirata病)2種[9]。Hirata病的特征:多數(shù)亞洲患者都有相關(guān)的藥物接觸、感染、自身免疫性或血液病[10]；未接觸外源胰島素；高胰島素性低血糖，可發(fā)生在空腹和(或)餐后，但以餐后低血糖多見(jiàn)[11];IAA效價(jià)升高；胰島病理檢查結(jié)果無(wú)異常[10]。

TBIRS是由IRAbs導(dǎo)致的葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常，多伴發(fā)一種或多種其他自身免疫性疾病，其中最常見(jiàn)的為SLE，少見(jiàn)的與幽門螺旋桿菌感染[12]和HIV感染[13]有關(guān)。ARIOGLU等[14]在28年的隨訪中發(fā)現(xiàn)：24例TBIRS患者中，17例(70%)伴發(fā)SLE，1例伴發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化，1例伴發(fā)骨髓瘤，5例未發(fā)現(xiàn)伴發(fā)其他相關(guān)疾病。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是中或重度高血糖，其中有些患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胰島素抵抗，表現(xiàn)為不可控制的空腹及餐后高血糖。ARIOGLU等[14]分析的24例TBIRS患者使用胰島素平均劑量為5 100 U·d-1。一些患者也出現(xiàn)高血糖向低血糖的轉(zhuǎn)變，而另一些患者僅表現(xiàn)為嚴(yán)重的空腹低血糖。大多數(shù)胰島素抵抗患者不肥胖，空腹甘油三酯水平通常較低[14]。本例患者身高180 cm，體質(zhì)量75 kg，甘油三酯降低，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。TBIRS可通過(guò)檢測(cè)IRAbs診斷，但因檢測(cè)技術(shù)的局限性，目前還未廣泛應(yīng)用。在臨床實(shí)踐中，與高基礎(chǔ)胰島素水平相關(guān)的極度胰島素抵抗或需要高劑量胰島素調(diào)節(jié)血糖水平患者，低甘油三酯或高脂聯(lián)素水平患者，以及并發(fā)其他自身免疫性疾病或血液病的患者，都應(yīng)該懷疑TBIRS[10]。本例患者初診SLE，以單純空腹低血糖為主要表現(xiàn)，IAA陰性，低血糖時(shí)胰島素升高而C肽降低，甘油三酯水平低，雖未行IRAbs檢測(cè)，但根據(jù)以上資料，臨床可診斷為TBIRS。

目前TBIRS所致低血糖的發(fā)病機(jī)制尚不明確。DONS等[15]認(rèn)為:低血糖可能與IRAbs滴度有關(guān)，抗體滴度高時(shí)拮抗作用(胰島素抵抗)占優(yōu)勢(shì)，抗體滴度低時(shí)激動(dòng)作用(胰島素模仿作用)占優(yōu)勢(shì)。目前公認(rèn)的TBIRS治療[16]：一是控制血糖，二是免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療。免疫調(diào)節(jié)治療主要包括類固醇激素、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、血漿置換、免疫球蛋白和利妥昔單抗等。研究[17]顯示：利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和大劑量類固醇激素沖擊治療后用硫唑嘌呤維持是一種高效且相對(duì)安全的TBIRS治療方案，可使其從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)報(bào)道高達(dá)54%的死亡率[12]轉(zhuǎn)歸為可治愈的糖尿病。本例老年患者同時(shí)有全血細(xì)胞減少，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診首選糖皮質(zhì)激素治療。

綜上所述，對(duì)于以全血細(xì)胞減少為首發(fā)表現(xiàn)的SLE患者，需及早完善骨髓穿刺常規(guī)檢查以及骨髓活檢，應(yīng)結(jié)合病例特點(diǎn)進(jìn)行全面分析和綜合判斷，以免誤診。對(duì)于診斷為AIH的患者，應(yīng)積極尋求并存的自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病。SLE并發(fā)低血糖時(shí)應(yīng)考慮自身抗體介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變。