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        炎癥與椎間盤(pán)退行性變關(guān)系的研究進(jìn)展

        2020-02-11 01:51:15劉四海周少懷羊明智范明宇
        脊柱外科雜志 2020年2期
        關(guān)鍵詞:研究

        劉四海,周少懷*,羊明智,王 欣,范明宇,汪 平

        1.武漢市第三醫(yī)院骨科,武漢 430060

        2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科,衡陽(yáng) 421000

        椎間盤(pán)退行性變(IDD)是引起椎間盤(pán)突出、椎管狹窄等相關(guān)疾病的病理基礎(chǔ),也是導(dǎo)致腰腿痛的主要原因之一[1]。椎間盤(pán)髓核組織蛋白多糖減少、纖維環(huán)裂隙出現(xiàn),導(dǎo)致髓核組織從纖維環(huán)的裂口中突出,引起相應(yīng)的免疫炎性反應(yīng),且同時(shí)脊髓和神經(jīng)根受到突出髓核的壓迫,導(dǎo)致患者出現(xiàn)腰腿痛癥狀。

        椎間盤(pán)是由上下軟骨終板、纖維環(huán)及中央髓核組成,其對(duì)脊柱的承重及活動(dòng)起著至關(guān)重要的作用。IDD 和許多因素相關(guān),主要包括炎性因子[2]、生物力學(xué)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)通路、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及金屬蛋白酶組織抑制劑等[3]。炎性反應(yīng)是IDD 的重要因素之一[3-4],其中白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS)等在整個(gè)IDD 的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中都起著非常重要的作用。本文就炎癥與IDD 的相關(guān)性作如下綜述。

        1 炎性因子與IDD

        1.1 IL

        IL 是常見(jiàn)炎性因子,在多種急性或慢性炎性反應(yīng)中扮演著重要角色。在椎間盤(pán)細(xì)胞中,單核巨噬細(xì)胞是分泌IL-1β 的主要細(xì)胞,類(lèi)軟骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞也可少量分泌IL-1β。IL-1β 和IL-6 都是椎間盤(pán)致痛性炎性因子,其存在水平與椎間盤(pán)疼痛程度密切相關(guān)[5]。張宇等[6]的研究中,采用一定劑量的IL-1β 將小鼠椎間盤(pán)軟骨終板細(xì)胞處理24 h,在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)軟骨終板細(xì)胞增殖受IL-1β 影響的程度,并觀察細(xì)胞的退行性變及其相關(guān)蛋白表達(dá)情況,結(jié)果表明,IL-1β與軟骨終板細(xì)胞退行性變具有相關(guān)性。Fang等[7]將IL-1β添加到胎牛血清中,再以不同濃度對(duì)髓核細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)行干預(yù),研究IL-1β在體外對(duì)人椎間盤(pán)細(xì)胞的影響,結(jié)果顯示,IL-1β 可以促進(jìn)其他炎性因子的釋放,加速I(mǎi)DD。IL-6 是IL 家族中另外一個(gè)重要的炎性因子,可促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放,使炎性細(xì)胞聚集,導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)敏感性上升,使機(jī)體產(chǎn)生疼痛癥狀。Krupkova 等[8]分析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物GRP78 及炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α 在人IDD 標(biāo)本(n=51,Pfirrmann 分級(jí)2 ~ 5 級(jí))中的基因表達(dá),結(jié)果顯示,GRP78 的表達(dá)與IDD 程度和IL-6 水平呈正相關(guān),與IL-1β 和TNF-α 水平無(wú)相關(guān)性;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可引起IDD 中IL-6 的釋放,其通過(guò)p38 絲裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)和CHOP 介導(dǎo)IL-6 的釋放。Sadowska 等[9]的研究也證明IL-6 和IL-8 與IDD 密切相關(guān)。同時(shí),Li 等[10]的研究表明,miR-148a 通過(guò)調(diào)節(jié)p38 MAPK 途徑抑制椎間盤(pán)細(xì)胞釋放炎性因子。

        IL家族成員IL-17通過(guò)p38/c-Fos和JNK/c-Jun信號(hào)通路促進(jìn)髓核細(xì)胞中COX2 的表達(dá)和PGE2 的產(chǎn)生,從而介導(dǎo)IDD 炎癥的發(fā)生[11]。IL-10 及IL-21 亦均與IDD顯著相關(guān),IL-10可導(dǎo)致椎間盤(pán)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡和退行性變[12],IL-21 可以通過(guò)STAT 信號(hào)通路刺激TNF-α 而加重IDD[13]。IL-37 是一種抗炎細(xì)胞因子,與多種以過(guò)度炎癥為特征的疾病相關(guān)。IL-37 表達(dá)下調(diào)可能導(dǎo)致退行性變椎間盤(pán)中IL-1β 和IL-16 的過(guò)度表達(dá),并可能參與IDD 的進(jìn)展[14]。眾多的研究表明,IL 不僅與機(jī)體其他部位炎癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān),與IDD 的發(fā)生發(fā)展亦緊密相關(guān)。

        1.2 TNF-α

        Evashwick-Rogler 等[15]的研究中,通過(guò)給IDD大鼠注射TNF-α、抗TNF-α 或生理鹽水,每周檢測(cè)大鼠后肢機(jī)械痛覺(jué)敏感性,結(jié)果表明,TNF-α 是椎間盤(pán)疼痛的始發(fā)者,其早期抑制可減輕疼痛和減緩?fù)诵行宰儭:w江等[16]的研究認(rèn)為,TNF-α 不僅與IDD的發(fā)生相關(guān),且與IDD具有量效及時(shí)效的關(guān)系。Chen 等[17]的研究表明,在發(fā)生退行性變的椎間盤(pán)組織中TNF-α 呈高表達(dá),參與IDD 的病理過(guò)程,并與之密切相關(guān),其中包括基質(zhì)破壞、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、自噬和細(xì)胞增殖。

        Wang 等[18]認(rèn)為,TNF-α 受體TNFR1 和TNFR2是最有效的炎性因子和信號(hào)之一,TNF-α 不僅參與IDD 的多種病理過(guò)程,重要的是,抗TNF-α 治療有望減輕IDD 和緩解下腰痛。由于TNF-α 與IDD 中炎性反應(yīng)的重要相關(guān)性,抗TNF-α 治療越來(lái)越多,有學(xué)者希望從這類(lèi)研究中找到減輕IDD 和緩解腰痛癥狀的新手段,如血紅素氧合酶-1[19]。顆粒蛋白前體(PGRN)是一種廣泛表達(dá)的生長(zhǎng)因子,能有效抑制TNF-α 介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。Wang 等[20]的研究表明,PGRN 通過(guò)誘導(dǎo)IL-10 和減少I(mǎi)L-17 表達(dá)來(lái)減緩IDD,認(rèn)為PGRN 可作為IDD 的生物學(xué)標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。

        1.3 PGE2

        PGE2 是人體內(nèi)重要的致痛性炎性因子之一。當(dāng)PGE2 的濃度≥106mmol/L 時(shí),可直接導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生疼痛;當(dāng)PGE2 的濃度<106mmol/L 時(shí),其可通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)受體使第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)受到影響,導(dǎo)致傷害性感覺(jué)器對(duì)緩激肽或者其他致痛物質(zhì)的敏感性增加[21]。Willems 等[22]的研究發(fā)現(xiàn),犬發(fā)生退行性變的椎間盤(pán)髓核中PGE2 水平顯著高于未發(fā)生退行性變的椎間盤(pán),在突出性椎間盤(pán)中PGE2 水平顯著高于非突出性椎間盤(pán);作者提出,未來(lái)需要研究是否可通過(guò)降低PGE2 的水平有效鎮(zhèn)痛,并在IDD 的進(jìn)程和椎間盤(pán)疾病的發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用。姜志釗等[23]通過(guò)檢測(cè)術(shù)前伴坐骨神經(jīng)痛癥狀的椎間盤(pán)突出癥患者的同一椎間盤(pán)不同部位的PGE2 含量,發(fā)現(xiàn)PGE2 不僅與IDD 及椎間盤(pán)突出的發(fā)生有關(guān),且PGE2 含量越高,坐骨神經(jīng)痛的程度越重。

        1.4 NO 和NOS

        NO 是一種內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子,可使血管通透性增加,同時(shí)也在IDD 進(jìn)程中的炎性反應(yīng)過(guò)程中扮演著重要的角色。劉斌等[24]的以新西蘭家兔為標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)中,在家兔發(fā)生退行性變的椎間盤(pán)中分別測(cè)定NO 和NOS 的含量,結(jié)果證實(shí),NO 在IDD 的過(guò)程中是一個(gè)非常重要的影響因子,而誘導(dǎo)型NOS(iNOS)可以促進(jìn)NO 的合成。

        炎性因子導(dǎo)致的炎性反應(yīng)可使椎間盤(pán)的細(xì)胞外基質(zhì)降解增加,使基質(zhì)內(nèi)細(xì)胞的衰老、凋亡速度加快,使細(xì)胞外合成及分泌的基質(zhì)逐漸減少,導(dǎo)致破壞的椎間盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)無(wú)法修復(fù)而發(fā)生IDD。炎性反應(yīng)可以加速I(mǎi)DD,發(fā)生退行性變的椎間盤(pán)組織因?yàn)榧?xì)胞廢物的增多及髓核細(xì)胞凋亡的增加,也會(huì)加重炎性反應(yīng)[4,25]。

        1.5 脂多糖(LPS )

        在20 世紀(jì)早期,LPS 因刺激免疫系統(tǒng)而受到關(guān)注,糖脂通常被稱(chēng)為內(nèi)毒素。LPS 是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的一種成分,由類(lèi)脂A、核心多糖、O-抗原組成,其毒性成分主要為類(lèi)脂A,LPS 促進(jìn)機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)、組織的慢性炎癥發(fā)生和發(fā)展是目前研究的熱點(diǎn)。研究表明,在人體發(fā)生退行性變的髓核細(xì)胞中,LPS 能夠激活細(xì)胞中的NF-κF 信號(hào)通路,促進(jìn)TNF-α 及IL-1β 等炎性因子的表達(dá);相反,如果人為抑制NF-κF 信號(hào)通路,各種相關(guān)炎性因子的表達(dá)明顯降低[26]。同時(shí),組織如果在沒(méi)有炎癥刺激的情況下,細(xì)胞質(zhì)中NF-κB 通常以非活性的形式存在,當(dāng)炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí),可被LPS 在內(nèi)的多種炎性因子(IL-1β、IL-6 及TNF-α 等)激活,NF-κB 迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,調(diào)控目標(biāo)靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[27],使炎性反應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)及擴(kuò)大。

        2 炎癥相關(guān)蛋白與IDD

        2.1 抗炎蛋白—磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PLTP)

        PLTP 最早是在線粒體及微粒體中發(fā)現(xiàn),其可運(yùn)輸和促進(jìn)磷脂酰膽堿(PC)的合成、分泌傳遞神經(jīng)遞質(zhì),參與蛋白質(zhì)的成熟和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程等[28]。在人體不同組織或細(xì)胞中,PLTP 的具體功能有所不同。一旦出現(xiàn)PLTP 缺乏或者PLTP 合成代謝障礙,則會(huì)影響到其相應(yīng)的生理功能而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。目前,隨著PLTP 抗炎性反應(yīng)作用的發(fā)現(xiàn),其成為研究各類(lèi)急慢性炎癥性疾病的熱點(diǎn)。Gautier等[29]的研究指出,PLTP 可以調(diào)節(jié)LPS 和脂蛋白的結(jié)合和代謝。在PLTP 表達(dá)缺陷的小鼠模型中,LPS和脂蛋白結(jié)合延遲,導(dǎo)致LPS 在血液中的滯留時(shí)間延長(zhǎng),形成毒性更強(qiáng)的LPS 顆粒,和野生型小鼠比較,其LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥死亡率明顯增加,提示PLTP 可能在調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和機(jī)體固有免疫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。PLTP 不僅可以參與先天性免疫調(diào)節(jié)[30],還可以通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。在機(jī)體某些組織及器官出現(xiàn)急性或慢性炎癥時(shí),PLTP的活性也會(huì)隨之增強(qiáng)[31-32]。在THP-1 細(xì)胞中,PLTP可以通過(guò)ABCA1 激活JAK2-STAT3 信號(hào)通路,使巨噬細(xì)胞的NF-κB 激活減少,導(dǎo)致炎性因子低表達(dá),從而達(dá)到抗炎的效果[33-34]。不僅PLTP 可以通過(guò)此信號(hào)通路抑制椎間盤(pán)的炎性反應(yīng),有研究表明,miRNA-146a 同樣也可以通過(guò)TRAF6/NF-κB 通路改善椎間盤(pán)髓核組織的炎性反應(yīng)[35]。

        2.2 促炎蛋白—高遷移率族蛋白1(HMGB1)

        HMGB1 作為核蛋白的一種參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄,且與染色體穩(wěn)定性有一定關(guān)系[36]。目前,隨著對(duì)HMGB1 研究的深入,發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞外與人體很多病理過(guò)程有密切的聯(lián)系。目前的研究表明,HMGB1作為遲發(fā)型介質(zhì)參與了炎性反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展。通過(guò)對(duì)機(jī)體一些系統(tǒng)、器官疾病以及某些急慢性炎癥的研究發(fā)現(xiàn),HMGB1 在其中均扮演著重要角色,如人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染[37]、嚴(yán)重膿毒血癥[38]、2 型糖尿病[39]等。同樣,HMGB1 在IDD 的炎性反應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用。Fang 等[7]的研究顯示,HMGB1 在IDD 中不僅可以促進(jìn)炎性因子的釋放,同時(shí)對(duì)MMPs 的表達(dá)也有上調(diào)作用,對(duì)toll 樣受體(TLR)、RAGE 和NF-κB 信號(hào)通路均有促進(jìn)作用,從而加速I(mǎi)DD。HMGB1 可以介導(dǎo)椎間盤(pán)炎性反應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)炎性反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致HMGB1 分泌增加,使其成為一個(gè)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),加速I(mǎi)DD。

        3 炎癥與椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡

        細(xì)胞凋亡是一種程序性的細(xì)胞死亡,與細(xì)胞自噬相關(guān),細(xì)胞自噬又與機(jī)體的一些退行性疾病相關(guān)[40]。IDD 的發(fā)生與細(xì)胞凋亡途徑激活和自噬、細(xì)胞有絲分裂及有害的微環(huán)境相關(guān)[1,41-42]。當(dāng)刺激持續(xù)或過(guò)度發(fā)生時(shí),細(xì)胞可能會(huì)出現(xiàn)衰老或凋亡,衰老的細(xì)胞代謝活躍,且能夠保持與相鄰細(xì)胞的相互作用,如接受其表型變化,細(xì)胞則開(kāi)始分泌促炎癥介質(zhì),包括細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)降解蛋白酶和特定的生長(zhǎng)因子,增強(qiáng)炎癥和退行性變環(huán)境[43-44]。目前的研究表明,炎性因子可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡速度加快,其中起最主要作用的是IL-1和TNF-α[45]。對(duì)發(fā)生退行性變的椎間盤(pán)的研究發(fā)現(xiàn),椎間盤(pán)組織中細(xì)胞凋亡的整體水平較未發(fā)生退行性變的椎間盤(pán)顯著升高[46]。細(xì)胞凋亡,不僅可以導(dǎo)致細(xì)胞密度的減少,同時(shí)也可以增強(qiáng)有害的炎性微環(huán)境,使炎性反應(yīng)加劇。由于椎間盤(pán)幾乎是不含神經(jīng)血管和天然免疫細(xì)胞的組織,如果不能夠迅速清除死亡細(xì)胞,將會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng),同樣可以使炎性反應(yīng)加劇,使IDD 加重[3]。

        4 總結(jié)與展望

        對(duì)于IDD 的具體機(jī)制尚未完全明確,目前公認(rèn)為多因素作用的結(jié)果。其中炎性反應(yīng)在這個(gè)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用,它與IDD 的病理生理反應(yīng)密切相關(guān)。通過(guò)調(diào)控炎性因子及相關(guān)反應(yīng)蛋白的表達(dá)水平,控制相關(guān)信號(hào)通路,達(dá)到控制炎性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的目的,為IDD 在生物治療和基因治療方面提供了新的思路。自提出通過(guò)基因治療逆轉(zhuǎn)IDD 的設(shè)想以來(lái),基因及分子治療領(lǐng)域已經(jīng)取得巨大的進(jìn)步。但是,大多研究還處于實(shí)驗(yàn)室階段,臨床應(yīng)用仍有一定難度,如相關(guān)的技術(shù)要求高、價(jià)格貴、因子活性時(shí)間短等,需要后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)高效、實(shí)用及安全的載體;進(jìn)一步明確IDD 的分子生物學(xué)機(jī)制,找出更多相關(guān)基因及有效治療靶點(diǎn);尋找實(shí)驗(yàn)室研究與臨床治療之間更加經(jīng)濟(jì)、有效的切入點(diǎn);進(jìn)一步研究相關(guān)藥物的臨床干預(yù)時(shí)間、給藥途徑、藥物劑量以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng);建立一套切實(shí)可行的臨床療效評(píng)價(jià)體系等。只有這些問(wèn)題得到妥善的解決,IDD 生物學(xué)治療才能進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

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