武睿毅（綜述） 王國民（審校）

（復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032）

腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF）較少見，由于無特異性表現(xiàn)，且早期臨床癥狀隱匿，較多患者以腹腔內空腔臟器受壓所致梗阻癥狀起病，臨床上因對其缺乏認識，易被醫(yī)師所忽視。該病最容易受到壓迫的是輸尿管，導致尿路梗阻和腎積水，甚至腎功能衰竭，故此病的早期診斷和治療對改善疾病預后尤為重要。本文將對RPF診治研究進展作一介紹。

RPF分為特發(fā)性（iRPF）和繼發(fā)性（sRPF）。iRPF最早于1948年由Ormond報道，無明確誘因，約占RPF的70%，是一種少見疾病，其發(fā)病率約1/500 000～1/200 000［1］，而我國尚無相關的流行病學資料。iRPF好發(fā)年齡在40～60歲，但兒童和青少年也有發(fā)?。?］。男女比例約為2～3∶1，男性發(fā)病率高與動脈粥樣硬化為男性高發(fā)病有關。該病沒有家族聚集發(fā)病傾向性。iRPF是以腹膜后組織慢性非特異性炎癥和纖維化為病理特征的一類較少見的結締組織病，以異常增生的纖維炎性包塊包繞腹主動脈及其相鄰結構如輸尿管、下腔靜脈等為特征。sRPF的發(fā)生有明確原因，如腫瘤、藥物、外傷、炎癥、放射性物質、子宮內膜異位癥等，約占RPF的30%。

發(fā)病機制iRPF的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能屬于系統(tǒng)性自身免疫性疾病。粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)氧化的低密度脂蛋白和臘樣脂可能是刺激炎癥反應的抗原。主動脈中層變薄破壞，釋放氧化脂質，由巨噬細胞遞呈于T細胞和B細胞，進而激活自身炎癥反應［1，3］。先以原發(fā)性主動脈周圍炎起病，繼而引起主動脈周圍組織的纖維化炎癥反應。iRPF有全身癥狀，免疫抑制治療有效，這些也都支持系統(tǒng)性自身免疫性疾病的理論。RPF通常作為一個孤立的疾病出現(xiàn)，近些年隨著對IgG4相關性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）的認識更深入，發(fā)現(xiàn)部分iRPF與IgG4-RD密切相關。IgG4-RD是一類免疫介導的纖維炎癥性疾病，可侵犯全身多器官，臨床表現(xiàn)異質性較強，如部分自身免疫性胰腺炎、Mikulicz's病、Riedel's甲狀腺炎、間質性腎炎、RPF等［4-5］。IgG4-RPF約 占iRPF患者的30%～60%。

目前研究還認為，IgG4-RD由多種因素參與，包括遺傳易感性、環(huán)境（微生物感染和分子模擬機制）、自身免疫、固有免疫和適應性免疫系統(tǒng)功能失衡 等。Martorana等［6］證 實iRPF與HLA-DRB1*03等位基因有關。研究表明，由HLA變體編碼的不同氨基酸殘基可能使HLA分子結構易于遞呈自身抗原。HLA-DRβ的位置74從較常見的中性氨基酸丙氨酸或谷氨酰胺變?yōu)閹д姷挠H水性精氨酸（Arg74）修飾后，其肽結合槽三維結構能夠將T細胞受體更緊密地結合在肽-HLA-DRβ 復合體上，從而促進自身抗原的遞呈［7］。這些發(fā)現(xiàn)提示iRPF是一種自身免疫性疾病，由可觸發(fā)疾病的自身抗原的遞呈導致發(fā)病。

sRPF可與服用藥物、腫瘤、感染、放療、外傷及手術等因素有關［1，8-10］。（1）藥物：是引起sRPF最常見原因，見于報道的藥物有服用美西麥角及其他麥角生物堿類、β 腎上腺素能拮抗劑、非那西丁、肼苯噠嗪、甲基多巴、氨基丙苯、芬那卡因等。藥物引起RPF的具體機制不明。（2）腫瘤：惡性腫瘤也是引起sRPF的常見原因，其中又以淋巴瘤和胃腸道腫瘤（如直腸癌、胃癌、胰腺癌）較常見，腎癌、膀胱癌、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺癌、宮頸癌、精囊橫紋肌肉瘤、后腹膜神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、睪丸精原細胞癌等也有報道。（3）感染：結核、組織胞漿菌病、放線菌和霉菌感染等可引起sRPF。（4）其他：放療、外傷、手術可引起sRPF。

病理學特點RPF大體所見似一層灰白色或黃褐色光滑致密團塊，堅硬如石，包裹腹膜后結構，可侵犯腰大肌和輸尿管。腹膜后纖維化主要以遠端主動脈為中心，沿其延伸，纖維化一般在腎門與髂骨岬之間，好發(fā)于L4～L5水平，但也可發(fā)展至腸系膜、脊柱、胰、脾、十二指腸、卵巢、心包、胸膜、肺、肝門等部位。組織學上，RPF表現(xiàn)為一個隨病程變化的非特異性炎癥過程。在早期階段，表現(xiàn)為活躍的慢性炎癥反應，鏡下可見大量淋巴細胞、漿細胞、單核細胞、巨噬細胞、少量嗜酸細胞以及成纖維細胞。巨噬細胞主要在炎癥反應少的部位，?？梢娛戎毎?。在疾病發(fā)展過程中可見大量成纖維細胞、毛細血管增生和膠原樣物質形成。晚期可見纖維組織玻璃樣變、增厚的膠原樣物質，細胞和血管少見，偶見鈣化。腹膜后纖維化的進展過程，即從慢性炎癥到纖維化形成，可在患者身上同時出現(xiàn)［1，10］。

IgG4-RPF具有3種特征性的組織病理學表現(xiàn)：（1）受累和主動脈及周圍軟組織中大量炎癥細胞（淋巴細胞和漿細胞為主）浸潤；（2）纖維化（如典型的席紋狀纖維化）；（3）微靜脈管壁內及其周圍炎癥細胞浸潤，管腔纖維性閉塞，導致閉塞性靜脈炎。IgG4-RPF顯微鏡下表現(xiàn)類似于iRPF，但IgG4-RPF易見閉塞性靜脈炎。盡管IgG4+漿細胞也可在iRPF組織中找到，但IgG4-RPF的IgG4+漿細胞占IgG+漿細胞的比例高于40%［5，11］。

繼發(fā)于惡性腫瘤的RPF組織學上與iRPF常難分辨，僅通過纖維團塊中島樣分布的癌細胞確認。

臨床表現(xiàn)RPF早期癥狀隱匿，呈非特異性。在進展期的臨床表現(xiàn)常為鄰近臟器、血管、神經(jīng)受壓或受累的癥狀，故易造成臨床上的誤診［1，5］。

疼痛 疼痛是最常見的臨床癥狀，多為鈍痛，呈持續(xù)性，與活動或體位無關?；颊咧髟V疼痛位于脅腹部和/或腰骶部，并可放射至下腹部和腹股溝區(qū)。累及胸主動脈者還可出現(xiàn)胸部鈍痛等。非甾體類鎮(zhèn)痛藥的止痛效果通常優(yōu)于麻醉類鎮(zhèn)痛藥。雖然疼痛在疾病早期與輸尿管梗阻關系不大，但大多數(shù)患者在行輸尿管梗阻松解術后，疼痛癥狀也隨之改善。

全身癥狀 包括體重減輕、乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、發(fā)熱、高血壓等。高血壓可為急性、慢性，個別病例有報告為惡性高血壓，多因梗阻性腎病導致腎素水平升高所致。

泌尿系癥狀 腹膜后纖維化可向上延伸至腎門，包裹腎靜脈導致腎靜脈壓力升高，引發(fā)肉眼血尿。外源性壓迫輸尿管或影響其蠕動可引起近端擴張積水、繼發(fā)感染，產(chǎn)生腰痛、尿急、尿頻等，雙側輸尿管受壓則導致腎功能不全。iRPF累及輸尿管的比例達到80%～100%，而腎功能衰竭是RPF最常見和最嚴重的晚期并發(fā)癥。

下肢水腫 腫塊壓迫下腔靜脈和/或髂血管引起，可導致深靜脈血栓形成。

其他偶見表現(xiàn) 腹膜后纖維化向近端可延伸至小腸、結腸、腸系膜、膽道和縱隔等部位，造成腸梗阻、大便習慣的改變（如腹瀉、便秘）、黃疸、主動脈阻塞等癥狀。若累及門靜脈或脾靜脈，可致門靜脈高壓，出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張和腹水。若纖維化至后腹膜或腸系膜淋巴回流受阻，能引起蛋白丟失性腸病或吸收障礙。纖維化向遠端亦可延伸至精索累及陰囊，引起陰囊腫脹。

體征 無特異性體征，腹部和直腸包塊相對多見。發(fā)生腎盂積水或繼發(fā)感染，可有腎區(qū)叩痛。

診斷由于RPF的癥狀隱匿，表現(xiàn)缺少特異性；RPF是一種進展性疾病，故需結合實驗室、影像學及病理學各項指標進行綜合評價，盡早明確診斷并開始治療。

實驗室檢查 常見的異常指標包括紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）增快、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高、中度白細胞升高、貧血、γ 球蛋白增高、腎功能不全等。其中以ESR升高最為突出，并且會隨病情緩解而下降，是評價疾病活動和治療效果的指標之一。血清IgG4水平升高（＞135 mg/dL）是診斷IgG4-RD的依據(jù)之一，但僅51%的患者可見。而且，血清IgG4水平升高并非IgG4-RD的特異性指標，也可見于過敏性皮炎、天皰瘡、哮喘、惡性腫瘤及Castleman's病等［5，12］。

影像學檢查 包括超聲檢查、靜脈腎盂造影（intravenous pyelography，IVP）、CT、MRI、放射性核素檢查等。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)腎盂輸尿管積水，有時可發(fā)現(xiàn)包繞腹主動脈、下腔靜脈及輸尿管的低回聲團塊。如腎功能正常，可行IVP和增強CT檢查。IVP典型表現(xiàn)為雙側輸尿管在梗阻平面（多位于第4～5腰椎水平）光滑地變細，中段輸尿管向內側偏斜，梗阻部位以上的腎盂和輸尿管擴張［1，10］。CT表現(xiàn)為主動脈周圍軟組織腫塊，增強后腫塊強化程度與疾病的不同階段有關，早期呈顯著強化，晚期強化不明顯，有時病變包裹輸尿管及周圍血管，導致腎盂積水。如果腎功能明顯減退，可以行逆行輸尿管腎盂造影（圖1-3）［13］。MRI可顯示病變在T1WI上呈低信號，在T2WI上因不同病程有不同信號強度，早期呈高信號，晚期表現(xiàn)為低信號。在RPF中，特發(fā)性與非特發(fā)性者在影像上并無本質的區(qū)別，但良性者對周圍臟器均表現(xiàn)為包裹，而惡性者可侵及周圍組織且進展迅速，部分文獻報道在增強CT和MRI的T2WI上，病灶密度或信號不均常提示惡性，但不夠敏感，明確診斷仍有賴于活檢［1，10］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，利用PET/CT示蹤劑FDG也可在除腫瘤細胞外的中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等炎性細胞中聚集的特性來診斷RPF，其不僅能較好顯示病變的范圍，而且與疾病活動度具有較好的關聯(lián)性，可評估藥物治療后的效果；對于惡性腫瘤引起的繼發(fā)性RPF，其有助于發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的原發(fā)灶。因此，PET/CT在RPF的診斷和鑒別診斷方面具有明顯的優(yōu)勢，并可應用于已有明顯腎功能不全的患者［9，14］。如果懷疑一側腎臟無功能，制定手術計劃前還需要做核素腎圖了解分腎功能。

病理學檢查 RPF確診需通過腫塊活檢行病理學檢查，可經(jīng)皮穿刺獲得，也可在行開放或腹腔鏡探查或輸尿管松解手術時獲得。目前，IgG4-RPF的綜合診斷標準為，除了臨床發(fā)現(xiàn)局部包塊和血清IgG4水平升高（＞135 mg/dL）外，組織病理學顯示淋巴細胞及漿細胞浸潤性炎癥，組織中IgG4+漿細胞計數(shù)＞10個/高倍視野和IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比例＞40%［9，11］?；顧z在確診iRPF的同時，可排除惡性腫瘤、感染等引起的繼發(fā)性RPF，以便制定下一步的治療方案。否則，一旦誤診iRPF給予激素或免疫抑制劑治療，而未同時針對腫瘤或感染予以相應的有效治療，將導致病情的進一步惡化。

治療主要目的是抑制炎癥反應，解除輸尿管梗阻、保存腎臟功能，改善局部及全身表現(xiàn)，預防炎癥進一步發(fā)展。其治療分為手術和藥物兩方面。

對于已經(jīng)發(fā)生嚴重梗阻性腎病而導致腎功能衰竭的患者，首先需要通過經(jīng)皮腎造瘺或放置輸尿管支架管等保守治療緊急解除梗阻。放置輸尿管支架管可在內引流的同時行逆行輸尿管腎盂造影，以協(xié)助診斷和了解梗阻水平。一般來說，RPF引起的輸尿管梗阻放置輸尿管支架管并不困難。梗阻解除后，需要密切監(jiān)測去梗阻后尿量和腎功能的變化，適當補充水電解質。

一旦確診iRPF，通常首選的藥物是糖皮質激素［9，15］。一般給予潑尼松龍口服，起始劑量0.5～1 mg·kg-1·d-1，定期評估疾病活動性，包括癥狀、ESR、CRP等炎癥指標及血清IgG4，并進行影像學檢查評估纖維硬化組織的大小及分布變化，同時觀察輸尿管壓迫、腎盂積水的改善情況，為臨床決策提供參考。緩解后逐漸減量至維持劑量2.5～10 mg/d。80%左右的患者治療后有反應，表現(xiàn)為疼痛緩解及全身癥狀改善、ESR下降等。目前認為激素盡管不能改善已有的纖維化結構，但對于減輕炎癥反應及延緩疾病進展非常有益。尤其是對于有活動性炎癥表現(xiàn)（如ESR升高、白細胞增多和活檢有活動性炎癥等）的患者，更可能對激素治療有反應。盡管某些患者治療開始時已有嚴重梗阻性腎病以致腎功能衰竭，治療后輸尿管受壓梗阻情況及腎功能均可能出現(xiàn)逆轉。所以不論患者就診時狀況如何，一旦確診RPF，我們建議盡早試用激素治療，盡可能改善病情。

對糖皮質激素反應差或無法耐受其副作用的患者，可換用或同時加用其他藥物治療，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、麥考酚酸莫酯等免疫抑制劑和他莫昔芬等［9，16-19］。他莫昔芬的作用機制尚不明確，可能與其改變生長因子的平衡，從而抑制成纖維細胞的增殖，以及抗血管生成特性有關［16］。有報道難治性iRPF患者可試用生物制劑利妥昔單抗（rituximab，RTX）、英夫利昔單抗或托珠 單抗［9，18］。RTX是針對存在于B淋巴細胞表面的CD20抗原的嵌合抗體。循環(huán)B細胞是產(chǎn)生IgG4的漿細胞的前體，RTX可導致循環(huán)B細胞的消耗［18］。

手術不僅有助于明確iRPF的診斷以排除潛在的惡性腫瘤，還可有效解除輸尿管的受壓、梗阻情況。適應證：（1）不能明確診斷iRPF的患者，可作為初次治療。術中需探查腹腔及腹膜后的臟器及組織，并作腫塊的深部活檢，送快速冰凍切片和常規(guī)石蠟切片以除外惡性腫瘤等疾病。（2）已有腎功能衰竭或雙側嚴重腎積水，經(jīng)保守治療（經(jīng)皮腎造瘺或放置輸尿管支架管）聯(lián)合藥物治療失敗者。目前最常采用的手術方案是輸尿管松解術（包括開放、腹腔鏡或機器人手術）［10，13，20］。開放手術建議選擇經(jīng)腹腔的正中切口，以便同時處理雙側的輸尿管。雖然術前評估時腎積水可以是單側的，但由于通常疾病進展是雙側的，故仍主張行雙側的輸尿管松解術。手術要求輸尿管從纖維團塊中全長游離松解，松解后的輸尿管要求重新定位放置，避免被纖維團塊再次包裹。目前，通常采用的方式是輸尿管腹腔化，即在輸尿管后方關閉腹膜，使其位于腹腔內。對于范圍較廣的RPF，還可以在腹腔內進一步用大網(wǎng)膜包裹輸尿管，大網(wǎng)膜既可以防止輸尿管再次受到外源性壓迫，又能為廣泛游離的輸尿管提供血供。如輸尿管周圍的腹膜后纖維化范圍廣泛，無法松解輸尿管，可以行自體腎移植術。

小結RPF較少見，早期癥狀隱匿，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且病因復雜，需要注意iRPF和sRPF的鑒別，確診仍有賴于活檢，以便采用不同的治療。目前，iRPF的發(fā)病機制還不明確，但近些年隨著對IgG4-RD的認識提高，臨床上更需重視iRPF的鑒別診斷。對于iRPF可以通過糖皮質激素等治療和外科干預緩解癥狀，解除輸尿管梗阻，保存腎功能。因此，進一步探索RPF的發(fā)病機制，將有助于尋找新的治療途徑；有條件的醫(yī)療機構應開展多學科診治團隊討論決策診治方案，使患者獲益。