戈 瑤，賈 妍，楊淑莉，崔滿華

子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一種少見(jiàn)的間葉來(lái)源腫瘤，子宮PEComa的生物學(xué)性質(zhì)目前未明，有文獻(xiàn)報(bào)道其存在惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)，目前治療方案仍以手術(shù)為主，輔助治療方案效果尚待觀察。本文回顧性分析我院2011年1月—2017年12月收治的7例子宮PEComa誤診患者臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，討論子宮PEComa的臨床表現(xiàn)、病理及免疫表型特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷和治療預(yù)后情況，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的診治水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 7例子宮PEComa患者，年齡20～66歲，中位年齡49歲，生育期1例，圍絕經(jīng)期4例，絕經(jīng)期2例。入院原因多為下腹部不適、陰道異常出血、“子宮腫物”生長(zhǎng)速度過(guò)快、腹部可觸及包塊、經(jīng)量過(guò)多。除2例絕經(jīng)期女性有高血壓基礎(chǔ)疾病外，余未見(jiàn)特殊基礎(chǔ)疾病。

1.2臨床表現(xiàn) 7例均無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為下腹部不適4例、絕經(jīng)后陰道出血2例，“子宮腫物”生長(zhǎng)速度過(guò)快、腹部包塊、經(jīng)量過(guò)多各1例。術(shù)中可見(jiàn)腫瘤質(zhì)地均較柔軟、細(xì)膩，無(wú)包膜，2例伴有出血及壞死等改變，并可出現(xiàn)腹痛、腹部包塊、盆腔積液、陰道出血等癥狀；5例腫瘤與周?chē)M織界限清楚，但2例呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。7例術(shù)前均行婦科超聲檢查，且懷疑為子宮內(nèi)膜病變及盆腔腫物者行腫瘤標(biāo)志物癌抗原125及癌抗原19-9等檢測(cè)均未見(jiàn)明顯異常。臨床表現(xiàn)及醫(yī)技檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤7例臨床特征

1.3誤診情況 7例術(shù)前均未診斷為子宮PEComa，診斷為子宮腺肌癥合并子宮肌瘤2例、盆腔腫物及子宮肌瘤各2例、子宮內(nèi)膜病變1例。2011～2013年每年分別誤診1例、1例、2例，誤診率0.30%、0.10%、0.09%；2015～2017年每年分別誤診1例，誤診率0.05%、0.11%、0.20%。

1.4確診、治療及預(yù)后 7例均行手術(shù)治療，術(shù)中病理提示為惡性PEComa 3例，良性PEComa及潛在惡性PEComa各2例。2例良性子宮PEComa，予子宮全切除術(shù)及子宮病變切除術(shù)各1例；2例潛在惡性子宮PEComa，予子宮全切除術(shù)及子宮病變切除術(shù)各1例；3例惡性患者分別行全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)、全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。7例經(jīng)術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)證實(shí)診斷，除1例因個(gè)人原因未行免疫組化外，余6例HMB45均陽(yáng)性，其中2例局灶陽(yáng)性；4例SMA、Desmin及H-Caldesmon陽(yáng)性。7例免疫組化結(jié)果見(jiàn)表2，典型病理圖片見(jiàn)圖1。7例術(shù)后僅3例(惡性2例、潛在惡性1例)隨訪成功，此3例術(shù)前及術(shù)后均未行輔助治療，隨訪17～76個(gè)月均未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

表2 子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤7例免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

2 討論

2.1發(fā)展與認(rèn)識(shí) 對(duì)于PEComa的認(rèn)識(shí)，起初來(lái)源于腎和肝血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細(xì)胞“糖”瘤及淋巴管平滑肌瘤病。PEComa最初是由Zamboni等[1]于1996年提出，定義為一個(gè)包括所有具有血管周上皮樣細(xì)胞的病變集團(tuán)。2001年世界衛(wèi)生組織將PEComa定義為由血管周上皮樣細(xì)胞組成的間葉性腫瘤，且在免疫表型和組織學(xué)上有鮮明的特點(diǎn)[2]。目前，PEComa腫瘤家族包括肝和腎血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病、肺透明細(xì)胞“糖”瘤、肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞肌黑色素細(xì)胞瘤[3]以及發(fā)生于腹盆腔、消化道、泌尿生殖道、周?chē)浗M織和皮膚等部位的非特殊類(lèi)型的PEComa。子宮是非特殊類(lèi)型PEComa的最好發(fā)部位，大部分發(fā)生于子宮體部，少部分見(jiàn)于子宮頸部，但惡性者尤為少見(jiàn)[4]。

圖1 子宮血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤患者典型病理圖片(HE染色)

a.100倍鏡下可見(jiàn)大量腫瘤細(xì)胞呈片狀及巢狀分布，細(xì)胞質(zhì)豐富透亮，胞漿呈微嗜酸性，核小，呈圓形或橢圓形，可見(jiàn)小核仁；b.100倍鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈彌漫浸潤(rùn)分布，胞漿豐富，可見(jiàn)明顯的網(wǎng)絡(luò)狀薄壁血管，間質(zhì)為豐富的血竇;c.400倍鏡下可見(jiàn)瘤細(xì)胞多圍繞血管呈片狀、巢狀分布，部分區(qū)域可呈放射狀分布，上皮樣細(xì)胞多緊鄰血管周?chē)植?，?lèi)似平滑肌細(xì)胞的梭形細(xì)胞則離血管較遠(yuǎn)；d.200倍鏡下可見(jiàn)視野內(nèi)大面積出血及凝固性壞死分布

2.2臨床及病理學(xué)特征 PEComa對(duì)于女性生殖系統(tǒng)而言，好發(fā)于子宮，常位于子宮體漿膜下及肌壁間，也有少數(shù)患者發(fā)生于宮頸及子宮黏膜下[5]。文獻(xiàn)報(bào)道該病常單發(fā)，少數(shù)多發(fā)，直徑多在4～30 cm。PEComa較易發(fā)生出血及破裂等情況，一旦破裂可導(dǎo)致腹腔內(nèi)出血，出血量較多、出血速度較快時(shí)，甚至可出現(xiàn)失血性休克等癥狀。子宮PEComa患者年齡范圍較廣，但多為中年女性。本病常見(jiàn)癥狀為陰道出血、子宮占位、腹部包塊、腹痛等[6-7]，患者多因上述癥狀就診，部分患者為手術(shù)及體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。患者入院后多初步診斷為子宮肌瘤，手術(shù)后病理結(jié)果常需免疫組化輔助才可確認(rèn)為PEComa。我院收治的7例子宮PEComa中，4例初步診斷為子宮多發(fā)肌瘤，且其中2例合并子宮腺肌癥；另有2例初步診斷為盆腔腫物，手術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腫物位于子宮體漿膜下，且直徑均>5 cm，伴有出血或破潰等情況；1例初步診斷為子宮內(nèi)膜病變，術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變位于子宮黏膜下。本文7例發(fā)現(xiàn)時(shí)多為圍絕經(jīng)期，1例為生育期，部分為絕經(jīng)期，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

子宮PEComa并無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，診斷主要依賴(lài)病理免疫學(xué)檢查。PEComa的病理大體特征為：腫瘤切面可呈灰白色、灰褐色、灰粉色、灰黃色或多色相間，邊界多清楚，少數(shù)邊界模糊，多無(wú)包膜，質(zhì)地柔軟且常較細(xì)膩；當(dāng)腫瘤較大時(shí)常伴有出血、破潰、壞死、囊性變等；瘤體多數(shù)與周?chē)M織界限清楚，但部分可見(jiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。鏡下特征：瘤細(xì)胞常由巢狀或片狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，偶見(jiàn)血管壁含透明顆粒嗜酸性胞質(zhì)的梭形細(xì)胞[8]；細(xì)胞質(zhì)豐富透亮，胞漿呈微嗜酸性，核小，呈圓形或橢圓形，可見(jiàn)小核仁，部分患者可見(jiàn)多核巨細(xì)胞和蜘蛛細(xì)胞；瘤細(xì)胞多圍繞血管呈片狀、巢狀分布，部分區(qū)域可呈放射狀分布，上皮樣細(xì)胞多緊鄰血管周?chē)植?，?lèi)似平滑肌細(xì)胞的梭形細(xì)胞則離血管較遠(yuǎn)[9]。PEComa免疫學(xué)表現(xiàn)為特征性聯(lián)合表達(dá)肌源性和黑色素生成標(biāo)記，其中肌源性標(biāo)記主要為SMA、Calponin、Desmin等，黑色素生成標(biāo)記為HMB45、MelanA、MITF等；而其中黑色素生成標(biāo)記陽(yáng)性對(duì)于PEComa的診斷意義非凡。值得注意的是，HMB45在幾乎所有的PEComa細(xì)胞中均陽(yáng)性表達(dá)，但部分患者僅在單個(gè)細(xì)胞胞質(zhì)中表達(dá)，由此就造成了部分患者漏診。文獻(xiàn)報(bào)道僅80%的病案顯示HMB45與SMA均為陽(yáng)性表達(dá)，因此若SMA表達(dá)陰性時(shí)并不能排除PEComa的診斷[10]。肌源性標(biāo)記與黑色素生成標(biāo)記表達(dá)情況并不完全一致，約80%的病例可出現(xiàn)雙重表達(dá)[11]。本院收治的7例中除1例因個(gè)人原因未行免疫組化外，余6例HMB45均陽(yáng)性表達(dá)，其中2例表現(xiàn)為局灶陽(yáng)性；4例表現(xiàn)為SMA、Desmin及H-Caldesmon陽(yáng)性，且存在平行關(guān)系。

2.3良惡性診斷標(biāo)準(zhǔn) 影像學(xué)檢查對(duì)于婦科腫瘤的初步診斷通常有著至關(guān)重要的提示作用，然而對(duì)于子宮PEComa而言，影像學(xué)檢查一般只能起到初步篩查作用，診斷意義不大。且子宮PEComa的臨床表現(xiàn)不具備特征性，故常與子宮肌瘤、盆腔腫物、子宮內(nèi)膜息肉等混淆。且大部分患者可依據(jù)術(shù)后病理檢查確診，術(shù)前診斷難度極高。相對(duì)而言，對(duì)于“肌瘤”短時(shí)間內(nèi)迅速增長(zhǎng)，絕經(jīng)后陰道不規(guī)律出血，子宮漿膜下巨大腫物患者應(yīng)引起警惕。同時(shí)，考慮到部分子宮PEComa具有惡性行為，易出現(xiàn)肺部、肝臟、骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]或并發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，導(dǎo)致患者預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)期生存率低等。因此，盡早診斷子宮PEComa,同時(shí)明確其是否具備惡性潛能，對(duì)于臨床工作者及患者均極為重要。

然而，由于PEComa生物學(xué)行為的不確定性、發(fā)病率較低及缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)研究等因素，目前尚無(wú)統(tǒng)一的PEComa生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前較為公認(rèn)的PEComa良惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)為：良性：直徑<5 cm，無(wú)浸潤(rùn)，核級(jí)不高，細(xì)胞不密集，核分裂象<1/50高倍視野，無(wú)壞死，無(wú)脈管侵犯。潛在惡性：僅有核多形性，或僅直徑>5 cm。惡性PEComa符合以下2項(xiàng)以上條件：①直徑>5 cm；②有浸潤(rùn)；③有高級(jí)別的核；④細(xì)胞密集；⑤核分裂象>1/50高倍視野；⑥有壞死；⑦有脈管侵犯[13]。近期，Schoolmeester等[14]應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)提出了新的診斷參考意見(jiàn)，即排除惡性PEComa應(yīng)少于以下4個(gè)特征：①腫瘤直徑≥5 cm；②呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；③存在凝固性壞死；④核異型性明顯，核分裂象≥1/50高倍視野。同時(shí)Ki67對(duì)于判斷PEComa的轉(zhuǎn)移情況可能有參考意義，一般來(lái)說(shuō)，Ki67陽(yáng)性率>5%就有可能出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移[15]。對(duì)于子宮PEComa而言，病理檢查結(jié)合免疫組化是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

2.4鑒別診斷 由于子宮PEComa臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，因此病理檢查結(jié)合免疫組化是鑒別PEComa與其他腫瘤的重要手段。一般情況下，子宮PEComa需與以下幾種腫瘤鑒別：①上皮樣平滑肌瘤：上皮樣平滑肌瘤以上皮樣細(xì)胞為主，約1/4為透明細(xì)胞，細(xì)胞呈圓形、梭形或多邊形，胞漿呈嗜酸性；而PEComa細(xì)胞胞漿多透明或呈嗜酸性。更具有鑒別意義的是上皮樣平滑肌瘤無(wú)網(wǎng)絡(luò)狀薄壁血管，HMB45常陰性表現(xiàn)，而SMA全部陽(yáng)性表達(dá)。但文獻(xiàn)報(bào)道個(gè)別上皮樣平滑肌瘤HMB45可陽(yáng)性表達(dá)，且腫瘤細(xì)胞數(shù)量較少[16]。②子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤HMB45幾乎均陰性表達(dá)，但CD10呈彌散性強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而PEComa CD10僅部分表達(dá)。值得注意的是，絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤雌、孕激素受體均為陽(yáng)性，而PEComa僅部分表達(dá)。③透明細(xì)胞肉瘤：透明細(xì)胞肉瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明或呈嗜酸性，呈巢狀或束狀排列，部分可見(jiàn)多核細(xì)胞，部分區(qū)域可見(jiàn)粗大的膠原纖維束，但其缺乏特殊的血管周上皮樣細(xì)胞排列，HMB45、S-100均陽(yáng)性表達(dá)，而PEComa中S-100幾乎均陰性表達(dá)。④轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤：惡性黑色素瘤S-100幾乎均為陽(yáng)性表達(dá)，而SMA陰性表達(dá)；而PEComa中SMA一般為陽(yáng)性表達(dá)，S-100陰性或極少陽(yáng)性表達(dá)。

2.5誤診原因分析 本文7例誤診疾病為子宮肌瘤、子宮腺肌癥、盆腔腫物、子宮內(nèi)膜病變。誤診原因首先在于子宮PEComa并無(wú)診斷性臨床特征，患者主要因腫瘤發(fā)生部位特殊、生長(zhǎng)速度過(guò)快、腫瘤破潰等原因出現(xiàn)腹部可觸及包塊、月經(jīng)量異常、劇烈腹痛、陰道不規(guī)律出血、下腹部不適等癥狀；其次，該病目前發(fā)病率極低，缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，接診醫(yī)師對(duì)于超聲、MRI、CT、腫瘤標(biāo)志物等輔助檢查項(xiàng)目缺乏準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，無(wú)法為其術(shù)前診斷提供參考依據(jù)；第三，目前子宮PEComa的發(fā)病原因及機(jī)制尚未有統(tǒng)一定論，對(duì)于發(fā)病高危因素缺乏準(zhǔn)確認(rèn)知，無(wú)法準(zhǔn)確判斷高危人群；第四，子宮PEComa的診斷主要依據(jù)病理免疫組化結(jié)果，同時(shí)需經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師進(jìn)行診斷，而根據(jù)該病特點(diǎn)，極少有醫(yī)師會(huì)在術(shù)前行診斷性穿刺，故術(shù)前及術(shù)中確診的可能性較低。

2.6治療及預(yù)后 手術(shù)一般是子宮PEComa首選的治療方案，手術(shù)方式包括單純腫瘤病灶切除術(shù)、全子宮切除術(shù)、全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)等。值得注意的是，由于診斷的困難性，一般術(shù)中病理結(jié)果不能準(zhǔn)確診斷PEComa，多數(shù)為懷疑診斷，因此一般多由手術(shù)醫(yī)師依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并綜合考慮患者年齡、生育要求、瘤體大小、瘤體與周?chē)M織關(guān)系以及腫瘤是否存在破潰、壞死、出血等情況判斷手術(shù)范圍。由于婦科PEComa目前尚缺乏治療指南，手術(shù)完整切除、術(shù)后定期隨訪仍是目前本病主要的治療手段。就目前來(lái)看，保留生育功能手術(shù)僅在考慮腫瘤良性、瘤體較小的情況下適用[17]。因PEComa為間葉組織來(lái)源腫瘤，故部分學(xué)者提出可選用化療藥物行輔助治療，但至今大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PEComa對(duì)放化療不敏感，且有效治療方案不明確[18]。近年來(lái)，有學(xué)者報(bào)道用雷帕霉索靶蛋白(mTOR)抑制劑馱瑞塞爾[19]與mTOR抑制劑西羅莫斯[20]治療PEComa取得了較好的效果，提示mTOR抑制劑在PEComa靶向治療中有積極意義，但由于本病發(fā)病率低，術(shù)前和術(shù)中診斷困難等原因，其具體治療效果仍有待進(jìn)一步觀察。

一般若PEComa病理結(jié)果提示為惡性或潛在惡性，則部分患者手術(shù)后可能需行輔助治療，但目前資料顯示，手術(shù)聯(lián)合輔助放化療患者復(fù)發(fā)率高于單純手術(shù)切除患者，考慮原因?yàn)閱渭兦谐叨酁榱夹曰虻投葠盒曰颊?，而輔助治療者多為惡性患者[21]，雖然該結(jié)論有待進(jìn)一步觀察，但是這樣的結(jié)論提示術(shù)后輔助治療對(duì)于惡性PEComa的治療有效性仍未能明確。本文7例術(shù)后僅3例(惡性2例、潛在惡性1例)隨訪成功，此3例術(shù)前及術(shù)后均未行輔助治療，隨訪17～76個(gè)月均未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。鑒于隨訪時(shí)間相對(duì)較短，不能排除上述患者日后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能性，故仍有待于進(jìn)一步隨訪觀察。

由上述相關(guān)論述可考慮，惡性及潛在惡性子宮PEComa患者行手術(shù)治療后，若手術(shù)范圍足夠，是否可先行觀察，不給予輔助治療，定期復(fù)查，待發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況后再給予相應(yīng)治療，以免對(duì)患者造成過(guò)度傷害；另一方面由于輔助治療效果的不確定性，術(shù)前及術(shù)后的輔助治療在一定程度上可能會(huì)對(duì)患者造成較大的傷害。與此同時(shí)，由于目前對(duì)于惡性子宮PEComa的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移時(shí)間無(wú)明確報(bào)道，因此長(zhǎng)期隨訪觀察、定期檢查對(duì)于惡性或潛在惡性子宮PEComa患者至關(guān)重要。

綜上，子宮PEComa是一種非常罕見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性、術(shù)前診斷困難，病理聯(lián)合免疫組化為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。目前該病尚無(wú)完善的治療體系，多行手術(shù)治療，且手術(shù)范圍多根據(jù)術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇。對(duì)于手術(shù)治療后患者是否進(jìn)行相關(guān)的輔助治療目前爭(zhēng)議較大，無(wú)明確臨床證據(jù)表明術(shù)前及術(shù)后輔助治療有明顯的臨床效果。目前本病尚無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的大致時(shí)間，因此長(zhǎng)期隨訪是及時(shí)發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并及時(shí)治療的關(guān)鍵。