汪 超 童斯浩 肖 鑫 施險峰

食管癌是全球及我國常見的惡性腫瘤之一，食管癌發(fā)病率在我國惡性腫瘤中占第6位，死亡率占第4位，且90%以上為食管鱗癌[1-2]。復發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期食管癌治療上主要以全身化療為主。食管鱗癌一線化療方案以順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為主。一線化療失敗后可選擇的藥物較少，替吉奧為氟尿嘧啶衍生物類，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移與新生血管生成密不可分，鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成作用。本研究回顧性分析2018年6月至2019年9月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院60例一線化療后進展或緩解后再進展的食管鱗癌患者，擬探討安羅替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期食管癌的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年9月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院一線治療后進展或緩解后再進展的晚期食管癌患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。兩組患者性別、年齡、病理類型、腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移部位、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)院倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：①年齡>18歲；②所有患者組織病理學確診為食管鱗癌[3]，均有影像學檢查診斷復發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，臨床分期均為IV期；③ECOG評分0～2分；④根據(jù)實體瘤的療效評價標準RECIST1.1版[4]，至少存在一個可測量病灶；⑤接受過至少1種系統(tǒng)性化療方案治療后進展。排除標準：①有嚴重合并癥或臟器功能損害者；②存在出血傾向者；③無法口服藥物者。

1.2 方法 對照組給予替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為20毫克/片，生產(chǎn)批號8C0013E07)80 mg/(m2·d),早晚餐后各口服1次，口服2周停1周，每21天為一個治療周期；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為12毫克/片，生產(chǎn)批號：180602232)12毫克/天，早餐前口服，口服2周停1周，每21天為一個治療周期。兩組患者均按周期口服藥物,直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應后停止服用。每2周期行1次療效評價。

1.3 療效和不良反應評價 患者每2周期行增強CT檢查，近期療效評價采用RECIST 1.1版實體腫瘤評價標準，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)和進展(progressive disease,PD)?？陀^有效率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control tate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。觀察兩組常見不良反應發(fā)生率，不良反應包括乏力、高血壓、胃腸道反應、手足皮膚反應、口腔粘膜炎、骨髓抑制、肝功能損害、蛋白尿等，不良反應評價采用通用不良反應術(shù)語標準4.0版[5]。

1.4 隨訪 患者每周測血壓1次，每3周測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)(隱血)、心電圖等，每2周期行增強CT檢查。隨訪截止于2020年5月31日。首次服用鹽酸安羅替尼至腫瘤進展或患者死亡的時間定為無進展生存時間(progression free survival time,PFS)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 兩組ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組DCR較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.2 生存分析比較 觀察組中位PFS 5.6個月(觀察組中1例仍未達到PFS)，對照組中位PFS 1.4個月。兩組PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

2.3 不良反應比較 兩組不良反應以1～2級為主，觀察組高血壓發(fā)生率較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組余不良反應比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

圖1 兩組患者生存曲線

表3 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

食管鱗癌治療失敗最主要的原因是局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，化療為患者的主要治療手段。此類患者一線化療方案多以氟尿嘧啶類或紫杉醇類聯(lián)合鉑類為主，二線主要為替吉奧/氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康[6]，單藥多西他賽/紫杉醇或伊立替康。在化療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物應用于晚期食管癌的治療是目前研究的熱點之一[7]。

腫瘤的快速增長與腫瘤血管異常形成有密不可分的關(guān)系，腫瘤細胞會分泌促血管生成細胞因子，后者可誘導內(nèi)皮細胞的遷移，增加血管通透性，形成新的血管，進而加速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。其中最重要的促血管生成細胞因子為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GF)等[8]。安羅替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGF、FGF、PDGF等相關(guān)受體及c-Kit、Met等激酶活性，進一步抑制PI3K-AKT和MAPK/ERK信號通路，對腫瘤新生血管形成及腫瘤細胞增殖有廣泛抑制作用[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ORR為23.3%，對照組患者ORR為10.0%，觀察組較對照組ORR高，但兩組ORR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮可能與入組患者數(shù)量偏少有關(guān)。另外，觀察組的DCR和中位PFS均較對照組明顯提高，兩組DCR和中位PFS差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Huang等[11]運用安羅替尼進行Ⅱ期臨床研究納入晚期一線治療失敗的IV期食管癌患者，結(jié)果顯示安羅替尼對比安慰劑可顯著延長患者的PFS，達到3.02個月，較安慰劑組延長了1.61個月；其ORR為7.34%，較安慰劑組增加3.7%，DCR為64.22%，較安慰劑組增加46.04%。本研究中，患者的ORR、DCR、PFS均較Huang等[11]研究偏高，考慮可能與聯(lián)合替吉奧治療有關(guān)?？寡苌伤幬镆环矫鎸δ[瘤生長及轉(zhuǎn)移所需的新生血管有抑制作用，同時也可以重塑腫瘤血管，使化療藥物更容易作用于腫瘤細胞，這也與帖曉靜等[12]研究基本一致。

安羅替尼和替吉奧常見不良反應為乏力、高血壓、胃腸道反應、手足皮膚反應、口腔粘膜炎、骨髓抑制、肝功能損害、蛋白尿等，但多為1～2級，經(jīng)對癥處理后可緩解。本研究治療組中有1例因3級手足皮膚反應延長治療間隔時間，恢復后繼續(xù)口服安羅替尼治療，2例3級高血壓患者經(jīng)多次調(diào)整降壓藥物后控制良好。本研究中患者出現(xiàn)的不良反應與邵嵐等[13]研究其它靶向藥物聯(lián)合替吉奧治療食管癌的不良反應較類似。

綜上所述，對于一線治療失敗的晚期食管鱗癌患者，安羅替尼聯(lián)合替吉奧具有較好的療效和安全性，其不良反應耐受，可作為一線治療失敗的晚期食管鱗癌患者的選擇方案。本研究入組病例數(shù)較少，今后將擴大樣本量進一步研究以驗證本研究結(jié)果。