任翠玲，富奇志，石見

替羅非班是一種可逆性非肽類血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，具有t1/2短、臨床療效確切、安全性高等優(yōu)勢，常用于治療急性冠脈綜合征（ACS）及行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者。既往有文獻報道，ACS 及行PCI 患者使用替羅非班后可致血小板減少［1］，但有關(guān)急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班后導(dǎo)致血小板減少的報道較少見。本文報道了1 例應(yīng)用替羅非班1 h 后出現(xiàn)極重度血小板減少的急性缺血性腦卒中患者，旨在提高臨床醫(yī)生對替羅非班所致血小板減少的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男，56 歲，主因“腰部困痛30 年，加重伴右臀部困痛3 周”而于2019-03-11 入住河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院疼痛科。患者既往有高血壓病史25 年，最高血壓170/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平素口服美托洛爾，血壓控制尚可；既往有吸煙史25 年。入院查體：心肺聽診未見明顯異常，腹軟，無壓痛、反跳痛，腰椎生理曲度變淺，腰部右側(cè)椎旁肌張力增高，局部壓痛，L4、L5右側(cè)椎旁壓痛，右臀部局部壓痛并向右下肢放射，雙腿直腿抬高試驗及“4”字試驗均為（-），神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。實驗室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計數(shù)為10.40×109/L〔參考范圍：（3.50～9.50）×109/L〕，紅細(xì)胞計數(shù)為4.48×1012/L〔參考范圍：（4.00～5.50）×1012/L〕，血小板計數(shù)為208×109/L〔參考范圍：（125～350）×109/L〕。入院診斷：腰椎間盤突出急性發(fā)作，高血壓3 級（很高危）。患者入院后給予塞來昔布及中藥熏蒸等治療，治療后第3 天11:30 患者接電話時出現(xiàn)舌僵，17:00 患者家屬發(fā)現(xiàn)其口角歪斜，立即進行神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)中樞性面癱，構(gòu)音不清，雙側(cè)病理征（-），美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分2 分；顱腦磁共振檢查結(jié)果：顱內(nèi)血管未見明顯異常，擴散加權(quán)成像（DWI）序列未見高亮信號。根據(jù)患者臨床癥狀及體征考慮急性腦梗死可能性較大，遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療。與患者家屬溝通后于20:28 給予患者替羅非班8 ml 靜脈注射，治療3 min 后患者突發(fā)大汗淋漓、胸悶、全身皮膚發(fā)紅、寒戰(zhàn)，立即停用替羅非班并行心電圖檢查，示竇性心律，生命體征：體溫36.4 ℃，心率78 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓145/100 mm Hg。給予患者苯海拉明20 mg肌肉注射及地塞米松10 mg靜脈注射，上述癥狀持續(xù)約10 min 后完全緩解；當(dāng)天21:50（即停用替羅非班后1 h）復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)為13.95×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為12.85×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)為4.03×1012/L，血小板計數(shù)為9×109/L；心肌酶、凝血功能檢查未見明顯異常；停用替羅非班后第1 天00:20 復(fù)查血小板計數(shù)為21×109/L，15:31 為55×109/L；停用替羅非班后第4 天復(fù)查血小板計數(shù)為76×109/L；停用替羅非班后第5 天復(fù)查血小板計數(shù)為49×109/L，復(fù)查顱腦磁共振結(jié)果：右側(cè)丘腦急性期梗死；停用替羅非班后第6 天復(fù)查血小板計數(shù)為111×109/L；停用替羅非班后第8 天復(fù)查血小板計數(shù)為176×109/L，患者血小板計數(shù)變化見圖1；停用替羅非班后第9 天給予患者阿司匹林及氯吡格雷治療后未再出現(xiàn)血小板計數(shù)減少，經(jīng)治療患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院時NIHSS 評分為0 分。

2 討論

替羅非班屬于血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑，可通過阻止纖維蛋白原與血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合而抑制血小板聚集，甚至溶解新鮮血栓。目前，臨床常用的血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑包括替羅非班、阿昔單抗及依替巴肽，其中替羅非班具有高效、高選擇性、臨床療效確切、安全等優(yōu)勢［2］，但其可能導(dǎo)致血小板減少。既往研究報道，使用替羅非班治療者血小板減少發(fā)生率為0.4%～5.6%［1，3-4］，但替羅非班所致血小板減少的具體機制尚未明確，可能的機制如下：正常情況下機體血清中存在藥物依賴性抗體，但其含量少、活性低，故不會導(dǎo)致血小板減少，而替羅非班與血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合會誘導(dǎo)血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa 受體構(gòu)象改變，進而形成新的抗原決定簇并增加對已存在的藥物依賴性抗體的親和力，并促使藥物依賴性抗體與新的抗原決定簇相結(jié)合，從而加速血小板的破壞及清除［5］；此外，替羅非班所致血小板減少還可能與外周血液中血小板在肝脾中轉(zhuǎn)移與再分布有關(guān)：替羅非班與血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合后受體空間構(gòu)象改變，被肝脾識別并攝取，進而導(dǎo)致血液循環(huán)中血小板數(shù)量減少［1，6-7］。

圖1 患者血小板計數(shù)變化Figure 1 Changes of platelet counts of the patient

既往研究表明，血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑使用史、吸煙史、血清乳酸脫氫酶水平降低、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、冠狀動脈造影檢查史、年齡≥65 歲、白細(xì)胞計數(shù)≥12×109/L、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎臟病、低體質(zhì)指數(shù)、基線血小板計數(shù)低（＜180×109/L）均是替羅非班所致血小板減少的危險因素［8-11］。多項隨機對照試驗（RCT）證實，替羅非班治療急性缺血性腦卒中安全、有效［12-14］（見表1），而關(guān)于急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班后出現(xiàn)血小板減少的研究報道較少見，因此應(yīng)認(rèn)真分析使用替羅非班的急性缺血性腦卒中患者血小板減少原因。筆者回顧本例患者發(fā)現(xiàn)其有長期吸煙史，但無血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑使用史，也未使用可引起血小板減少的其他藥物（如肝素、奎尼丁、奎寧、利福平、萬古霉素等）［15］；此外，本例患者外周血涂片檢查未見血小板聚集及中性粒細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象，故可排除假性血小板減少［9，16］，因此推測本例患者血小板減少是由替羅非班所致。

血小板減少的主要臨床表現(xiàn)為牙齦、鼻黏膜出血，穿刺點及皮膚淤血淤斑，黑便、直腸出血及少量陰道出血，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等，并可伴有肺泡出血、血紅蛋白減少等，但部分患者發(fā)生血小板減少時可無明顯臨床表現(xiàn)［17］。替羅非班所致血小板減少一般發(fā)生于替羅非班治療后24 h 內(nèi)，但也可發(fā)生于替羅非班治療后10 d 及以上［1，18］。本例患者采用替羅非班治療后1 h 出現(xiàn)血小板減少，主要臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)。血小板減少的主要處理原則如下：首先排除其他藥物導(dǎo)致血小板減少及假性血小板減少的可能，之后如血小板計數(shù)介于（50～100）×109/L 則需每2 h 監(jiān)測1 次血小板計數(shù)，血小板計數(shù)＜50×109/L 的患者應(yīng)立即停用替羅非班及肝素，血小板計數(shù)＜20×109/L 或發(fā)生出血的患者應(yīng)立即停用阿司匹林及氯吡格雷［8］。血小板減少治療措施如下：針對輕中度血小板減少患者，可僅停用替羅非班并進行密切觀察；針對重度血小板減少和/或發(fā)生出血患者則應(yīng)給予類固醇治療及靜脈滴注血小板，但靜脈滴注血小板可能增加支架內(nèi)血栓形成及再梗死發(fā)生風(fēng)險，因此臨床上僅建議有活動性出血及血小板計數(shù)＜10×109/L的血小板減少患者靜脈滴注血小板［18-19］；針對替羅非班所致血小板減少和/或合并出血患者，停藥后如血小板計數(shù)一直未升高或升高緩慢則可靜脈滴注免疫球蛋白（400 mg/kg）［4，18］。

表1 替羅非班在急性缺血性腦卒中患者中應(yīng)用效果的RCTTable 1 RCTs about application effect of tirofiban in patients with acute ischemic stroke

盡管替羅非班所致血小板減少發(fā)生率較低，但該類患者出血風(fēng)險極高，嚴(yán)重時甚至?xí)＜盎颊呱踩?，因此?yīng)引起臨床醫(yī)師重視。急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班前應(yīng)充分評估血小板減少的危險因素、出血風(fēng)險；此外，還應(yīng)加強健康教育，指導(dǎo)患者識別早期出血癥狀，如牙齦出血、黑便及皮膚淤血淤斑等，且一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即告知醫(yī)師；再者，采用替羅非班治療的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)時應(yīng)警惕替羅非班所致血小板減少的可能，應(yīng)及時檢查血小板計數(shù)以確保臨床用藥安全。