張永宏

(哈藥集團(tuán)制藥六廠，哈爾濱 150056)

按照國家最新版本的GMP要求，無菌藥品企業(yè)早在2013年12月30日起就必須強(qiáng)制性實施全新要求，通過與歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)的接軌來不斷提升無菌生產(chǎn)潔凈級別，從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的軟件與硬件方面進(jìn)行全方位提升。在這種背景下，對整個無菌藥品領(lǐng)域而言是一次調(diào)整，必須結(jié)合生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理來實現(xiàn)既定的管理目標(biāo)。強(qiáng)制性實施GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證)，不僅是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)的一種檢查和監(jiān)督手段，同時也是整個藥品監(jiān)督管理工作的核心內(nèi)容。

1 無菌藥品的概念及分類

1.1 概念

無菌藥品主要是要求沒有任何活體微生物存在于藥品內(nèi)，也就是指在法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢查項目的藥品。在無菌藥品的制作過程中，為了能夠?qū)崿F(xiàn)藥品中沒有任何活體微生物，需要采取多種多樣的手段來確保藥品不被微生物污染。特別是在GMP認(rèn)證提出后，對無菌藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理工作更是提出了較高要求。

1.2 分類

現(xiàn)階段的無菌藥品，通常分為兩類，一類是“最終滅菌”的無菌藥品。該藥品具有較強(qiáng)的耐熱性，可以通過熱處理的方式來對制作過程中可能會出現(xiàn)的各種微生物進(jìn)行精準(zhǔn)去除。在技術(shù)選擇過程中，通常采用濕熱滅菌法，如大容量注射劑、小容量注射劑。另一類為“非最終滅菌”的無菌藥品，它在生產(chǎn)工藝制作過程中的內(nèi)包環(huán)節(jié)完畢后沒有一個單獨的滅菌過程。它的無菌性主要是借助整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)中對各個工序的無菌控制來最大程度地減少在生產(chǎn)過程中可能會出現(xiàn)的微生物污染。此類無菌藥品常見的有粉針劑、凍干粉針，等等，也有部分小容量的滴眼液、注射劑、無菌原料藥，等等，它們也屬于“非最終滅菌”藥品。

在無菌藥品的生產(chǎn)手段選擇過程中，要根據(jù)藥品的工藝開發(fā)過程以及品種來進(jìn)行選擇，最常見的辦法就是“最終滅菌”，以確保整個藥品的無菌特性。一系列不當(dāng)?shù)臏缇鷷l(fā)副產(chǎn)物的出現(xiàn)，如果處理不當(dāng)，將會使滅菌產(chǎn)生負(fù)面影響。當(dāng)熱度不恒定時，要通過除菌過濾以及無菌生產(chǎn)的方式來進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量監(jiān)控，但這種方式很容易產(chǎn)生高成本、低安全的效果。

2 GMP下的無菌藥品生產(chǎn)

2.1 GMP條款解讀

在最新版的GMP中，第138～148條對驗證文件管理等方面提出了更高的技術(shù)要求。在實際無菌藥品生產(chǎn)過程中，要做好驗證與再驗證工作的總體規(guī)劃，完善公共設(shè)施，不斷提升工藝驗證水平、系統(tǒng)驗證能力、清潔驗證能力、設(shè)備驗證能力，確保各項工作都能夠順利開展，進(jìn)而為工藝參數(shù)、重要變量的穩(wěn)定性與可靠性提供基礎(chǔ)，最大程度地減少藥品的返工率和復(fù)檢次數(shù)，從本質(zhì)上對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行提升和完善。

2.2 原裝包材料質(zhì)量的控制

無菌藥品在GMP認(rèn)知背景下的質(zhì)量關(guān)鍵是原輔包材的質(zhì)量，一旦原輔包材的質(zhì)量發(fā)生變化，一定會影響到整個無菌藥品的質(zhì)量。因此，在GMP認(rèn)證的管理下，原輔包材必須要通過相關(guān)工藝驗證，并以各種驗證數(shù)據(jù)作為支撐，堅決杜絕任何變更。如遇到必須變更的情況，必須要逐級上報藥品監(jiān)督管理部門，并遵循科學(xué)化、規(guī)范化、合法化原則在驗證過程中對工藝參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，直至驗證結(jié)束。同時，生產(chǎn)管理者還應(yīng)將經(jīng)過驗證的結(jié)果在最短時間內(nèi)編制成工藝文件并落實到相關(guān)生產(chǎn)部門。如果這其中發(fā)現(xiàn)了質(zhì)量問題，相關(guān)部門必須將所有信息反饋給上級部門，最大程度地避免危害擴(kuò)大，在確保車間防控措施可行、有效的同時減少經(jīng)濟(jì)損失。

3 GMP背景下的無菌藥品生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理

3.1 強(qiáng)調(diào)人員培訓(xùn)與文件管理

在無菌藥品GMP 的管理認(rèn)證過程中，往往會由于企業(yè)接觸時間尚短、單位人員有限等原因而造成管理文件編寫出現(xiàn)各種各樣的瑕疵。無菌藥品的車間生產(chǎn)是不斷變化且連續(xù)的，對于一些不周全的程序和流程必須要在最短時間內(nèi)進(jìn)行完善，并將最終資料以文件形式進(jìn)行保存，以滿足GMP管理的發(fā)展需求。對于已經(jīng)通過認(rèn)證的管理文件，更要加強(qiáng)調(diào)執(zhí)行力，對于無視制度的生產(chǎn)員工必須要及時進(jìn)行批評教育，對于嚴(yán)重違規(guī)的員工要從制度和經(jīng)濟(jì)上進(jìn)行雙重懲處，以示他人。車間應(yīng)定期或不定期組織生產(chǎn)人員對一線進(jìn)行檢查，其內(nèi)容應(yīng)包括生產(chǎn)區(qū)域的衛(wèi)生維護(hù)、生產(chǎn)過程中的防塵情況，設(shè)備、容器、物料品種等都應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識。無菌藥品GMP認(rèn)證后的生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理還需對新入崗的人員進(jìn)行專業(yè)考核培訓(xùn)，對于不合格的員工要重新進(jìn)行培訓(xùn)，直到考試合格為止，否則堅決不批準(zhǔn)其參加相關(guān)的無菌藥品生產(chǎn)工作。

3.2 對生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行管理

無菌藥品GMP認(rèn)證下的生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理可分為五個級別：一級。嚴(yán)格按照公司的相關(guān)操作要求進(jìn)行生產(chǎn)，對產(chǎn)品質(zhì)量及相關(guān)的核心價值屬性進(jìn)行保障，一旦出現(xiàn)偏差必須要及時進(jìn)行糾正與調(diào)整，最大程度確保整個無菌藥品的生產(chǎn)進(jìn)度不受影響。二級。出現(xiàn)與企業(yè)SOP規(guī)定不符的情況，但所呈現(xiàn)的各種質(zhì)量風(fēng)險并不會對無菌藥品的內(nèi)在核心價值造成威脅與傷害，可以在全員的積極防御與挽救下作出調(diào)整，但產(chǎn)品的生產(chǎn)進(jìn)度以及產(chǎn)品生產(chǎn)時間可能會受到影響。三級。不符合質(zhì)量管理規(guī)定，但所生產(chǎn)的無菌藥品內(nèi)在質(zhì)量缺陷并不會對整個過程造成嚴(yán)重威脅，對于關(guān)鍵產(chǎn)品的質(zhì)量安全所產(chǎn)生的影響也比較小，但在挽救與調(diào)整后需要中斷一段時間的生產(chǎn)。四級。該級別的生產(chǎn)過程違反了藥品法的相關(guān)操作，種種制約也會對整個藥品的核心質(zhì)量與生產(chǎn)帶來較大威脅，而且能夠采取的挽救措施概率也十分渺茫，處理不當(dāng)將會面臨長時間的停產(chǎn)等情況。五級。這個階段的生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理已經(jīng)嚴(yán)重違反了GMP與相關(guān)藥品法的操作要求，一方面會影響整個無菌藥品的生產(chǎn)流程計劃，另一方面會對產(chǎn)品的核心價值屬性產(chǎn)生嚴(yán)重影響，不僅導(dǎo)致停產(chǎn)幾率較大，而且無法進(jìn)行挽救與糾正的幾率也會很大。

針對上述的對應(yīng)等級，可以從如下幾方面來進(jìn)行處理：當(dāng)風(fēng)險系數(shù)小于4時，通常將這個階段歸納為忽略風(fēng)險或稍微風(fēng)險的類別。采用措施：無需采取任何一種挽救措施進(jìn)行大規(guī)模調(diào)整，但在現(xiàn)場質(zhì)量管理過程中必須要對問題進(jìn)行詳盡記錄。當(dāng)風(fēng)險系數(shù)在4～10時，通常將這個階段稱為一般風(fēng)險識別階段。采用措施：采取積極手段來進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險因素的調(diào)查與研究，并通過評價其內(nèi)部風(fēng)險的潛在威脅指數(shù)來進(jìn)行數(shù)量加強(qiáng)的取樣檢驗，直到整個指標(biāo)無明顯影響方可進(jìn)行后續(xù)的生產(chǎn)操作。當(dāng)風(fēng)險在系數(shù)11～16時，需要將其列入到重大危險中。采取措施：對偏差進(jìn)行及時處理，通過啟動緊急預(yù)案來挽救可能會產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險系數(shù)，并對相關(guān)內(nèi)在風(fēng)險進(jìn)行查找和研究。通過糾正相關(guān)手段來制訂有的放矢的實施手段，對已經(jīng)出現(xiàn)各類生產(chǎn)問題的無菌藥品或無菌藥品樣品進(jìn)行嚴(yán)格地質(zhì)量控制管理，并進(jìn)行統(tǒng)一回收和消除，當(dāng)指標(biāo)合格時方可予以放行，同時做好相關(guān)考察階段的工作。當(dāng)風(fēng)險系數(shù)在21～25時，應(yīng)歸類于特大危險。采取措施：及時停產(chǎn)，相關(guān)無菌藥品全部作廢并銷毀，杜絕繼續(xù)生產(chǎn)并及時做出調(diào)整。