譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇215300)

四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)是沈陽化工研究院自主創(chuàng)制[1]的一種含吡啶基吡唑的二甲酰胺類殺蟲劑，開發(fā)代號(hào) SYP-9080，其英文通用名于2018年3月獲ISO批準(zhǔn)[2]。四氯蟲酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理與氯蟲苯甲酰胺相似，屬于鄰甲酰氨基苯甲酰胺類魚尼汀受體調(diào)節(jié)劑[3]，對(duì)多種害蟲均有防效，對(duì)鱗翅目具有超高活性，速效性好,持效期長，且對(duì)哺乳類動(dòng)物低毒，可廣泛用于水稻、玉米、蔬菜和果樹等農(nóng)作物。

1 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

四氯蟲酰胺的 IUPAC 化學(xué)名 3-溴-2′,4′-二氯-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-6′-(甲氨基甲?；?-1H-吡唑-5-甲酰苯胺，CAS登錄號(hào) 1104384-14-6，分子式C17H10BrCl4N5O2，相對(duì)分子質(zhì)量為538.015。

四氯蟲酰胺是以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)開發(fā)的新型化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)相比氯蟲苯甲酰胺在苯環(huán)4-位用氯替換原有的甲基，同時(shí)在吡啶環(huán)3-位引入氯，如圖1所示。

圖1 氯蟲苯甲酰胺(左)和四氯蟲酰胺(右)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2 理化性質(zhì)

四氯蟲酰胺為白色或灰白色粉末，熔點(diǎn)為 189～191oC，易溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜，可溶于二氧六環(huán)、四氫呋喃和丙酮，光照條件下穩(wěn)定[4]。

2 毒理學(xué)

四氯蟲酰胺對(duì)大鼠急性經(jīng)口LD50＞5 000 mg/kg，大鼠急性經(jīng)皮LD50＞2 000 mg/kg，對(duì)家兔眼睛、皮膚均無刺激性，對(duì)豚鼠無皮膚致敏性，Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)和睪丸細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均為陰性[5]。四氯蟲酰胺對(duì)3齡期家蠶的48 h LC50為9.48 mg/L[6]，毒性較大。

3 殘留限定與檢測

歐盟和日本規(guī)定的四氯蟲酰胺殘留限值為0.01 mg/kg，美國規(guī)定不得檢出。殘留樣品經(jīng)乙腈或含1%乙酸的乙腈溶液均質(zhì)提取，提取液經(jīng)乙二胺-N-丙基硅烷(PSA)和十八烷基硅烷鍵合相(C18)基質(zhì)分散凈化后，使用高效液相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)[7]或氣相色譜-負(fù)化學(xué)離子源-質(zhì)譜(GC-NCI-MS)[8]進(jìn)行檢測。

4 作用方式與活性

4.1 作用方式

四氯蟲酰胺是以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的，二者都屬于鄰甲酰氨基苯甲酰胺類化合物。同時(shí)對(duì)四氯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺的殺蟲活性進(jìn)行平行試驗(yàn)[9]，發(fā)現(xiàn)二者的殺蟲譜、作用方式和昆蟲中毒癥狀均表現(xiàn)出一致性，推測四氯蟲酰胺的作用機(jī)理與氯蟲苯甲酰胺的相同，為魚尼汀受體調(diào)節(jié)劑，即通過與魚尼汀受體結(jié)合，打開鈣離子通道，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子持續(xù)釋放到肌漿中，鈣離子和肌漿中基質(zhì)蛋白結(jié)合，引起害蟲肌肉持續(xù)收縮。靶標(biāo)害蟲因此表現(xiàn)為抽搐、麻痹、拒食、最終死亡。

四氯蟲酰胺會(huì)對(duì)幼蟲和蛹的生長產(chǎn)生影響，使蟲體重量減輕，發(fā)育歷期延長[10]，這可能與靶標(biāo)害蟲體內(nèi)的一些酶系受到抑制或解毒酶的活性升高有關(guān)。

四氯蟲酰胺對(duì)多種害蟲具有觸殺、胃毒和內(nèi)吸傳導(dǎo)作用[11]，對(duì)黏蟲幼蟲具有明顯觸殺活性[9]，但不具有桑葉和根的內(nèi)吸傳導(dǎo)性[4]。

4.2 生物活性

室內(nèi)生測表明[1,5]，四氯蟲酰胺對(duì)甘藍(lán)小菜蛾(Plutella xylostella)、玉米黏蟲(Mythimna seperata)，水稻二化螟(Chilo suppressalis)等鱗翅目害蟲有較好的防治效果，如表1所示。

表1 四氯蟲酰胺的殺蟲活性

與氯蟲苯甲酰胺相比，四氯蟲酰胺對(duì)二化螟的殺蟲活性略高，對(duì)小菜蛾和黏蟲的活性大致相當(dāng)，而對(duì)玉米螟蟲和甜菜夜蛾的殺蟲活性較低[9]。四氯蟲酰胺沒有殺卵活性，對(duì)低齡幼蟲的活性高于高齡幼蟲[10]，持效期達(dá)17 d左右[9]。

四氯蟲酰胺對(duì)玉米螟的毒力72 h LC50為0.610 7～1.032 3 mg/L[11]，對(duì)捕食性螨類柑橘始葉螨及胡瓜新小綏螨安全[12]。四氯蟲酰胺對(duì)朱砂葉螨卵和成蟲活性較差，72 h LC50分別為88.517 mg/L和686.035 mg/L[6]。

5 原藥生產(chǎn)供應(yīng)

5.1 原藥生產(chǎn)

四氯蟲酰胺可以2,3,5-三氯吡啶為起始原料，經(jīng)水合肼取代，與馬來酸二乙酯(DEM)環(huán)合，三溴氧磷溴化，過硫酸鉀氧化，堿性水解，酰氯化得到3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，再與3,5-二氯-2-氨基苯甲酸環(huán)合后，與甲胺開環(huán)酰胺化得到[1]。其合成路線如圖2所示。

其中，2,3,5-三氯吡啶為除草劑炔草酯和異噁草醚的中間體，可以五氯吡啶為原料還原得到[13]。2,3,5-三氯吡啶可用于制備氯蟲苯甲酰胺中間體 2,3-二氯吡啶，加上3,5-二氯-2-氨基苯甲酸比氯蟲苯甲酰胺中間體 5-甲基-3-氯-2-氨基苯甲酸的成本低，因而四氯蟲酰胺相比氯蟲苯甲酰胺具有一定的成本優(yōu)勢。

后來優(yōu)化的工藝路線，如圖3所示，將關(guān)鍵中間體 3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯在低溫下滴加至 2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺中，再升溫反應(yīng)，然后梯度降溫結(jié)晶，得到主要為長方體結(jié)構(gòu)、粒徑為20～50 μm的四氯蟲酰胺晶體，純度和收率分別達(dá)98.6%和65%[14]。其中，2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺可由 2-氨基-3,5-二氯-苯甲酸與甲胺酰胺化反應(yīng)得到。以三氯吡啶計(jì)，總收率為31%左右[15]。

圖2 四氯蟲酰胺的合成路線

圖3 四氯蟲酰胺的優(yōu)化合成路線

四氯蟲酰胺至少具有多晶型物A、多晶型物B(按CN102020633A中的合成方法，酰氯和苯胺縮合時(shí)用甲苯做溶劑，反應(yīng)完畢后直接降溫得到)以及多晶型 A+B的混合物幾種存在形式[1,16,17]。多晶型B以及多晶型A+B混合物均可在水或醇類溶劑中回流重結(jié)晶轉(zhuǎn)化為多晶型 A，從而具有較好的制劑理化特性[16]。

5.2 原藥分析

四氯蟲酰胺原藥可采用帶紫外檢測器的高效液相色譜儀，以外標(biāo)法來測定其活性成分含量。分析條件為Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱，流動(dòng)相為乙腈-水(體積比45:55)，流速為1.0 mL/min，紫外檢測波長254 nm[18]。

進(jìn)一步的研究分析表明[19]，四氯蟲酰胺原藥中含有3個(gè)主要雜質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖4所示。

圖4 四氯蟲酰胺原藥中的3個(gè)主要雜質(zhì)

5.3 原藥供應(yīng)

四氯蟲酰胺專利所有者為中國中化集團(tuán)公司和沈陽化工研究院，其關(guān)聯(lián)公司沈陽科創(chuàng)化工有限公司于 2013年在農(nóng)業(yè)部取得該原藥登記并開始生產(chǎn)，含量95%。

6 制劑的開發(fā)應(yīng)用

與氯蟲苯甲酰胺的物理性質(zhì)相近，四氯蟲酰胺可單用或復(fù)配制成SC、WP、WG、FS和GR等劑型，可莖葉噴霧或種子處理[20]。目前，沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司在中國登記的制劑為10% SC，用于防治甘藍(lán)甜菜夜蛾(有效成分用量45～60 g/hm2)、水稻稻縱卷葉螟(有效成分用量15～30 g/hm2)和玉米螟蟲(有效成分用量 30～60 g/hm2)。

對(duì)10%四氯蟲酰胺SC的田間試驗(yàn)研究表明：在低齡幼蟲期施藥，可有效防治稻縱卷葉螟，且其速效性和持效性優(yōu)異，持效期為15 d左右[21]；在卵孵高峰期施藥有效成分30～60 g/hm2，可有效防治玉米螟、水稻大螟和二化螟[10,22,23]，同時(shí)對(duì)水稻象甲也有一定的作用[24]；在初孵幼蟲高峰期(即1～2齡期)施藥有效成分40 g/hm2，可有效防治花椰菜甜菜夜蛾和小菜蛾，同時(shí)對(duì)斜紋夜蛾和菜青蟲也有效，且對(duì)作物安全[25,26]。施藥濃度50～100 mg/L時(shí)，可有效防治黃瓜瓜絹螟，且對(duì)黃瓜安全，對(duì)天敵昆蟲無不良影響[27]。施藥量為有效成分200 g/hm2時(shí)對(duì)水稻潛葉蠅也有較好的防治效果[28]。20%四氯蟲酰胺SC 1500～2000倍液在出蟄盛期使用，可有效防治蘋果小卷葉蛾，對(duì)果樹安全[29]。

四氯蟲酰胺單劑配合增效劑如有機(jī)硅使用，可以提升產(chǎn)品藥效，減少農(nóng)藥使用量，并實(shí)現(xiàn)增產(chǎn)效果[30]。四氯蟲酰胺可與多種殺蟲、殺菌劑復(fù)配，如與氟鈴脲[31]和啶蟲丙醚[32]等復(fù)配防治蔬菜、水稻及果樹的鱗翅目類害蟲，與新煙堿類殺蟲劑復(fù)配防治多種害蟲[33]，與三唑類殺菌劑復(fù)配防治玉米地下害蟲和絲黑穗病等[34]。

7 結(jié) 語

以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)創(chuàng)制的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑四氯蟲酰胺，具有與氯蟲苯甲酰胺類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、相同的作用機(jī)理和藥效，對(duì)鱗翅目害蟲顯示出了高活性，可用于多種農(nóng)作物的害蟲防治。四氯蟲酰胺合成工藝路線與氯蟲苯甲酰胺相似，但合成原料成本更低，因而具有廣闊的市場前景。四氯蟲酰胺于2014年在國內(nèi)上市，2015年底的銷售額就超過了1億人民幣。

鑒于四氯蟲酰胺與氟苯蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等現(xiàn)有雙酰胺類殺蟲劑存在交互抗性[35]，不斷開發(fā)四氯蟲酰胺的復(fù)配以增加作用靶標(biāo)、減少農(nóng)藥使用量，對(duì)延緩害蟲抗性和減輕環(huán)境壓力具有重要作用。