劉群 王曉光 尹強 董洋 李豐彤 袁智勇

腦轉(zhuǎn)移是常見的惡性腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計約10%～20%的癌癥患者在疾病病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［1］。隨著癌癥患者生存期的延長及影像技術(shù)的進步，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率逐漸升高，其中腦干轉(zhuǎn)移瘤較少見，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的5%［2］。一項751例腦干轉(zhuǎn)移瘤患者的研究表明腦干轉(zhuǎn)移瘤最常見的原發(fā)灶為肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤［3］。由于腦干遍布重要的神經(jīng)傳導束和核團，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后癥狀明顯，嚴重影響患者的生存質(zhì)量，未經(jīng)治療的腦干轉(zhuǎn)移瘤患者中位生存期僅1～6個月［4］。腦干位置深在，手術(shù)十分困難，且腦干對射線較為敏感，較易出現(xiàn)放射性反應，限制了放射治療的使用，血腦屏障的存在也限制了化療的效果［5］。上述因素使腦干轉(zhuǎn)移瘤的治療較為困難。

伽瑪?shù)稙槟壳爸委熌X干轉(zhuǎn)移瘤的首選，放射外科具有侵襲性小、照射精確，周邊劑量下降迅速等特點，多項回顧性研究表明伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤安全有效［6］。但伽瑪?shù)队锌蚣艿姆派渫饪埔话銉H單次使用，因此適用于較小的腫瘤，對于腦干等對放射線較敏感的組織，大分割放射外科如射波刀與單次治療相比，可以進一步提高腫瘤照射劑量，同時減少周圍正常組織的放射反應，也可用于較大的病灶［7］。目前，使用射波刀治療腦干轉(zhuǎn)移瘤的報道較少，本研究回顧性分析2013年1月至2018年1月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院行射波刀治療腦干轉(zhuǎn)移瘤患者的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2013年1月至2018年1月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院接受射波刀治療49例患者，共55個腦干轉(zhuǎn)移瘤（表1）。其中男性27例，女性22例；年齡24～75歲，中位年齡57歲。17例（34.7%）患者曾接受過全腦照射。41例患者治療時僅有腦干轉(zhuǎn)移瘤，8例患者與其他部位的腦轉(zhuǎn)移瘤一并治療。中位KPS評分80（50～100）分。腦干轉(zhuǎn)移瘤部位：37 個（67.2%）位于橋腦，9 個（16.4%）位于延髓，9個（16.4%）位于中腦。原發(fā)灶病理：肺癌33例（67.3%），乳腺癌5例（10.2%），腎癌4例（8.2%），結(jié)直腸癌3例（6.1%），其他4例（8.2%）。25例（51.0%）患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括偏癱、復視、共濟失調(diào)等。

1.2 方法

1.2.1 治療前準備 所有患者治療前均完成相關(guān)檢查（血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物等），并對患者的一般狀態(tài)進行評估。所有患者治療前行1.2 mm 層厚頭部MRI T1 強化掃描，1.5 mm 層厚頭部強化CT掃描。

1.2.2 射波刀治療 大體腫瘤體積（gross tumor vol?ume，GTV）定義為強化MRI 或強化CT 上顯示的強化病灶體積，在CT和MRI圖像融合后勾畫GTV，并勾畫腦干、晶狀體、視交叉等重要危及器官。臨床腫瘤體積（clinical target volume，CTV）等于GTV，計劃治療體積（planning target volume，PTV）定義為CTV加定位誤差，及CTV外放1.6 mm。危及器官限量（單次等效劑量）：腦干受照量超過14 Gy 的體積（V14 Gy）＜2 cm3，最大劑量（Dmax）＜25 Gy；晶狀體Dmax＜2 Gy。治療計劃由MultiPlan 4.6.0治療計劃軟件完成。治療時所有患者均由面網(wǎng)固定，采用顱骨追蹤方式進行定位。

1.2.3 療效及不良反應評估 患者射波刀治療后每2～3 個月隨訪1 次，每隔3 個月行MRI 強化檢查（圖1）。癥狀性進展定義為治療后腦干病變引起的癥狀較前加重，放射副反應按照Common Terminology Cri?teria for Adverse Events，version 4.0進行評級。靶區(qū)療效評價按照RECIST 標準評價MRI T1 強化影像上病變變化：完全緩解（complete response，CR）：靶病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；疾病進展（pro?gressive disease，PD）：靶病灶最長徑之和與治療開始后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或出現(xiàn)1個或多個新病灶；疾病穩(wěn)定（stable dis?ease，SD）：介于PR和PD之間。腫瘤控制定義為CR+PR+SD。

表1 患者臨床特征

1.3 統(tǒng)計學分析

采用R 3.5.3軟件進行統(tǒng)計學分析?？偵媛视蒏aplan-Meier 曲線繪制，Log-rank檢驗進行單因素檢驗及Cox回歸進行多因素檢驗分析，以α=0.05作為檢驗水準，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 劑量學結(jié)果

中位腫瘤體積為1.96（0.1～15.6）cm3，總劑量為8.0～40.0 Gy，1～5次/d，中位單次等效處方劑量（α/β=10）為18.3（8.0～23.7）Gy。中位最大單次等效劑量為25.3（11.8～37.4）Gy，中位等劑量線69.0%（58.0%～89.0%）覆蓋97%以上的腫瘤體積。

2.2 隨訪情況

截至2019年7月，中位隨訪時間為16.5（1～43）個月，26例患者生存。

2.3 局部控制效果

截至隨訪時間，15個病灶CR，27個病灶PR，6個病灶SD，7個病灶PD。中位無進展生存期17.4個月，半年局部控制率100%，1年局部控制率94.0%，2年局部控制率87.3%。1 例肺腺癌橋腦轉(zhuǎn)移瘤患者（圖1A），MRI T1強化圖像顯示腫瘤體積2.2 cm3，22 Gy分2 次照射。治療后1年復查顯示局部CR（圖1B），患者照射后2年死于肺部進展。另1 例乳腺癌腦干轉(zhuǎn)移瘤患者，治療前MRI T1 強化圖像顯示腫瘤體積4.5 cm3（圖1C），30 Gy 分5 次照射后1年半MRI 復查顯示腫瘤PR（圖1D），患者射波刀治療后2年9 個月死于顱內(nèi)其他部位轉(zhuǎn)移。

圖1 射波刀治療前后腦干轉(zhuǎn)移瘤患者T1加權(quán)強化MRI

2.4 生存情況

中位生存時間為14（1～43）個月，全組患者Ka?plan-Meier 生存曲線見圖2，治療后半年、1年、2年的生存率分別為75.5%、55.1%、28.6%。23 例死亡患者中，1 例死于肺感染，17 例死于全身腫瘤進展，3 例死于顱內(nèi)新發(fā)病灶進展，2例死于治療病灶復發(fā)。

2.5 單因素和多因素分析

單因素分析未發(fā)現(xiàn)相關(guān)因素對局部控制率有顯著影響，未發(fā)現(xiàn)患者KPS評分、顱內(nèi)病灶數(shù)量、原發(fā)灶病理、病灶體積等與患者生存期顯著相關(guān)，但患者年齡、顱外病灶控制情況與生存率相關(guān)。Cox多因素分析未發(fā)現(xiàn)兩項因素與患者生存期顯著相關(guān)（表2）。

2.6 不良反應

全部患者完成治療，不良反應主要為1、2級反應，如頭痛、惡心、乏力等。1例患者治療后出現(xiàn)病灶出血，經(jīng)對癥保守治療后好轉(zhuǎn)。2例患者治療后隨訪發(fā)現(xiàn)治療病灶周圍水腫面積增大，患者癥狀加重，經(jīng)貝伐單抗治療2個月后好轉(zhuǎn)，考慮為放射性壞死。

圖2 患者總生存時間

表2 射波刀治療參數(shù)

3 討論

轉(zhuǎn)移瘤在顱內(nèi)的分布與腦組織各個部位血流分布相關(guān)［8］，腦干轉(zhuǎn)移瘤相對少見，僅占腦轉(zhuǎn)移的5%，由于腦干神經(jīng)核團和傳導束十分密集，是腦組織與全身聯(lián)系的重要樞紐，腦干的轉(zhuǎn)移灶常引起明顯的神經(jīng)功能障礙，嚴重影響患者生存質(zhì)量。腦干位置深在、遍布重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)，手術(shù)十分困難，化療及靶向治療效果有限，放療包括全腦放療及放射外科為腦干轉(zhuǎn)移瘤主要的治療手段。

放射外科創(chuàng)傷小、劑量分布精確、靶區(qū)外劑量下降迅速，較為適合腦干病變的治療。自1999年共有20余項使用伽瑪?shù)逗椭本€加速器為基礎(chǔ)的放射外科治療腦干轉(zhuǎn)移瘤的回顧性研究［9］，但使用射波刀的研究較少［10］。除了一項包含200 例的大樣本伽瑪?shù)恫±芯客猓?1］，研究的病例數(shù)20～60例，中位生存時間3～16.8 個月，局部控制率76%～100%，中位腫瘤體積0.13～2.8 cm3。不同治療設(shè)備之間治療效果無明顯差異［9］。本研究患者的生存時間和局部控制率與之前的研究結(jié)果相近。

影響腦干轉(zhuǎn)移瘤患者放射外科治療后生存時間的常見因素包括原發(fā)灶的控制情況、患者KPS 評分、RPA 等級、治療前是否接受過全腦放療等。放射外科治療后腦干轉(zhuǎn)移瘤患者平均5%（0～19%）死于腦干轉(zhuǎn)移瘤進展，約65%（42%～89%）的患者死于全身腫瘤進展，另外25%（7%～43%）的患者死于顱內(nèi)其他轉(zhuǎn)移瘤進展。因此原發(fā)病變的控制情況是決定患者預后的最關(guān)鍵因素［2］。

針對腦轉(zhuǎn)移患者的研究表明，放射外科與全腦放療聯(lián)合與單獨使用放射外科治療相比，患者總生存時間無明顯差異，但聯(lián)合全腦放療可以減少顱內(nèi)新轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率。但針對腦干轉(zhuǎn)移瘤的研究發(fā)現(xiàn)，當放射外科與全腦放療聯(lián)合使用時，患者不良反應的發(fā)生率明顯上升。Peterson 等［12］及Lorenzoni等［13］的研究均表明放射外科和全腦放療聯(lián)合治療的腦干轉(zhuǎn)移瘤患者預后比單純使用放射外科治療的患者差。另外一些研究未發(fā)現(xiàn)明顯差異，但目前鮮見放射外科和全腦放療聯(lián)合治療的腦干轉(zhuǎn)移瘤患者預后比單純使用放射外科治療效果好的報道［14］。本研究患者未發(fā)現(xiàn)是否接受全腦放療與患者生存期的關(guān)聯(lián)。目前，研究的病例數(shù)較少，且為回顧性研究，放射外科是否應與全腦放療聯(lián)合治療腦干轉(zhuǎn)移瘤仍需進一步研究。

放射外科治療腦干轉(zhuǎn)移瘤的不良反應發(fā)生率較低（1%～12%）［15］。通常認為腦干對射線敏感，目前對于腦干轉(zhuǎn)移瘤適宜的處方劑量尚無共識，多數(shù)文獻報道的腫瘤邊緣劑量（11～20）Gy，由于大量不確定因素的存在，分析腫瘤邊緣劑量與腫瘤局部控制率和不良反應發(fā)生率的關(guān)系較為困難［16］。與劑量相比，照射腫瘤體積與不良反應發(fā)生率的關(guān)系更為密切。Kilburn 等［17］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤體積超過1 ml，不良反應發(fā)生率明顯上升。Voges 等［18］及Flickinger 等［19］研究表明，受照量超過10 Gy 或12 Gy 的正常組織體積與不良反應發(fā)生率明顯相關(guān)。Valery 等［20］使用中位13.4 Gy的腫瘤周邊劑量仍取得90%的局部控制率和10個月的中位生存時間。而Lorenzoni等［13］使用中位20 Gy 處方劑量，腫瘤局控率為95%，中位生存時間11.1個月，無顯著性差異。由于腦干轉(zhuǎn)移瘤患者通常生存期較短，可能掩蓋了后期出現(xiàn)的腫瘤復發(fā)和放射性損傷等情況，增加了評估最佳劑量的困難，但Leeman等［21］研究表明，20 Gy以上的處方劑量與患者的生存時間長明顯相關(guān)。Inoue等［22］報道使用射波刀治療腦干轉(zhuǎn)移瘤，腦干接受28.8 Gy，5次分割，即單次等效劑量14 Gy以上的中位體積3 cm3，全組患者均未出現(xiàn)放射性不良反應，顯示分次治療可以更好地保護腦干等敏感組織。本組患者限定腦干接受單次等效劑量14 Gy以上照射的體積在2 cm3以下，未發(fā)現(xiàn)明顯放射性不良反應。

由于框架的限制，伽瑪?shù)抖酁閱未沃委?，對于較小的病灶較為有效，由于劑量體積相關(guān)的放射性不良反應，限制了伽瑪?shù)稇糜谳^大體積病灶的治療。射波刀是基于實時影像引導的機器人輔助直線加速器放射外科。治療精度與伽馬刀相近，射波刀多使用70%以上的等劑量線，劑量分布更均勻，而且無框架，創(chuàng)傷更小，患者易接受，同時可以進行大分割放射外科治療，分次治療進一步降低了腦組織等晚反應組織的放射損傷，提高了腫瘤等早反應組織的受照劑量，可用于更大體積腫瘤的放射外科治療［23］。研究表明，射波刀治療腫瘤直徑≥3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤與小體積腦轉(zhuǎn)移瘤的局控率和不良反應發(fā)生率無明顯差異。Inoue等［22］報道使用射波刀5次分割治療14例較大體積的腦干轉(zhuǎn)移瘤，腦干病變中位體積為7.4 cm3，其中最大體積為16.6 cm3，病變控制率100%，未出現(xiàn)明顯放射性不良反應。本組患者中位腫瘤體積1.96 cm3，最大腫瘤體積15.6 cm3，腫瘤體積與局部控制率無明顯相關(guān)性，顯示射波刀治療腦干轉(zhuǎn)移瘤受腫瘤體積限制較小，分次治療大體積的腫瘤與體積較小的腫瘤療效及安全性無顯著性差異。

綜上所述，本研究表明射波刀治療腦干轉(zhuǎn)移瘤安全有效，射波刀無框架，患者耐受度好，分次照射可以用于治療體積較大的腫瘤，腦干放射性反應發(fā)生率低，應進行前瞻性隨機對照臨床試驗進一步評價其治療腦干轉(zhuǎn)移瘤的療效和安全性。