王清岑，殷新，周羅慧，王紅

（1.昆明醫(yī)科大學附屬云南省阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科，云南 昆明 650500；2.長治醫(yī)學院附屬長治市人民醫(yī)院 骨科，山西 長治 046000）

木犀草素是一種存在于臘梅花等植物中的黃酮類化合物[1]。黃酮類化合物攜帶的基團種類或數(shù)量的不同均可能形成其生理作用差異[2]。木犀草素治療心血管疾病可能是臨床上心血管疾病藥物治療史上的重大突破。本文主要對木犀草素在心血管疾病的應用進行綜述，希望對臨床治療心血管疾病帶來新的思路。

1 木犀草素抗動脈粥樣硬化作用

1.1 木犀草素抑制炎癥

動脈粥樣硬化 （Atherosclerosis，AS） 早期炎癥刺激內(nèi)皮細胞活化，單核細胞貼附到內(nèi)皮細胞上并發(fā)育成巨噬細胞，最終成為富含脂質(zhì)的AS的標志細胞——泡沫細胞。受TNF-α 調(diào)控的多種黏附分子 （ICAM-1、VCAM-1）和趨化因子 （MCP-1、IL-8） 是內(nèi)皮細胞-單核細胞黏附的關(guān)鍵介質(zhì)，該分子在AS 炎癥反應中都存在[3]。NF-κB 是一種通過調(diào)控以上分子表達的促炎轉(zhuǎn)錄因子。AS的發(fā)病機制與TNF-α 活化有很大關(guān)系[4]，TNF-α 促進NF-κB的激活[5]。BOYLE 等[6]通過實驗發(fā)現(xiàn)TNF-α處理的小鼠中MCP-1、VCAM-1等的循環(huán)水平明顯提高，而膳食攝入木犀草素顯著抑制TNF-α處理小鼠中這些分子的分泌，同時TNF-α誘導的單核細胞與人EA.hy926 內(nèi)皮細胞的黏附可被木犀草素顯著抑制。以上研究結(jié)果說明，木犀草素可以通過抑制NF-κB 信號通路抑制炎癥，從而保護單核細胞不黏附到內(nèi)皮細胞，可能是預防AS的有效策略。

1.2 木犀草素抑制氧化應激

活性氧 （reactive oxygen species，ROS） 通過氧化應激造成組織損傷參與AS的病理過程。許多黃酮類化合物 （如木犀草素） 能夠清除ROS 抑制AS的發(fā)展。JIA 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可以通過抑制NOX2 （NADPH 氧化酶的一個亞型） 活化阻斷TPA 誘導的ROS的產(chǎn)生。超氧化物歧化酶 （superoxide dismutase，SOD） 能減輕ROS 造成的組織損傷。SOD 過表達能夠抑制AS的發(fā)生、發(fā)展和預防AS 引起的心功能障礙[8]，SOD的下調(diào)或缺失加劇AS 形成的進程并促進AS的擴張導致主動脈橫縮[9]。HATTORI 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素顯著改善COS7 細胞中二氯化鈷CoCl2通過組蛋白去乙酰化降低SOD的表達，證明其可能參與氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持。

2 木犀草素的心肌缺血再灌注損傷保護作用

2.1 木犀草素激活PI3K/Akt信號通路

高膽固醇血癥常常對缺血再灌注損傷 （ischemia reperfusion，I/R） 產(chǎn)生不利影響，其可破壞缺血后處理通過預防I/R 介導的心臟保護作用[11]。木犀草素能夠改善I/R 高膽固醇血癥小鼠的心肌組織活力和心室收縮功能。還能上調(diào)p-Akt和p-GSK3β的表達，抑制Fyn的核轉(zhuǎn)位，減少線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔 （mPTP） 開放，同時激活Nrf-2[12]。但木犀草素對高膽固醇血癥小鼠I/R的所有保護作用能被LY294002 逆轉(zhuǎn)。LY294002 常被廣泛用于各種實驗來抑制PI3K/Akt信號途徑。PI3K/Akt信號通路通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡、線粒體功能、氧化應激等途徑改善心肌缺血再灌注損傷。已有研究證明木犀草素可通過激活PI3K/Akt信號通路來減少I/R 而發(fā)揮心臟保護作用[13]。木犀草素對高膽固醇血癥小鼠I/R的心臟保護作用第一步便是激活PI3K/Akt信號通路，然后抑制GSK3β/Fyn，從而逐步啟動Nrf-2的激活和核轉(zhuǎn)位，上調(diào)HO-1 等抗氧化基因的表達并抑制與氧化應激相關(guān)的mPTP的開放。Nrf-2、HO-1的激活均對I/R 具有保護作用[14]。I/R 發(fā)生時細胞內(nèi)大量Ca2+蓄積、活性氧大量產(chǎn)生與一氧化氮合酶 （eNOS） 功能障礙，其相互作用促進mPTP開放，進一步加重I/R，木犀草素能夠抑制mPTP 開放減輕I/R[15]。

2.2 木犀草素抑制TLR-4/NF-κB 信號通路

炎癥反應是I/R的典型表現(xiàn)，抑制炎癥反應可降低I/R程度。木犀草素的生理作用之一便是抑制炎癥，其通過抑制炎癥反應預防和治療糖尿病心肌病、糖尿病腎病、骨關(guān)節(jié)炎、代謝紊亂疾病等多種疾病已頻繁報道。在ZHANG 等[16]實驗中，木犀草素顯著降低白細胞介素-6、白細胞介素-18、腫瘤壞死因子等細胞炎癥因子的表達從而減輕I/R。TLR-4/NF-κB 在I/R中扮演重要角色[17]，NF-κB 活化后產(chǎn)生大量的炎癥因子加重I/R。阻斷TLR-4 信號途徑可以抑制急性炎癥[18]。ZHANG 等[16]實驗發(fā)現(xiàn)木犀草素能夠降低I/R大鼠中TLR-4、NF-κB的表達水平，提示木犀草素能夠通過該通路改善I/R。

3 木犀草素抗心力衰竭作用

3.1 木犀草素下調(diào)P53 蛋白的表達

心肌細胞凋亡既是心力衰竭 （heart failure，HF） 的原因也是HF的結(jié)果，減少心肌細胞凋亡可改善心臟不良重構(gòu)和糖尿病心肌病從而減緩HF的發(fā)生、發(fā)展[19]。腫瘤抑制因子 （p53） 及其下游靶標TP53 誘導的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)劑 （TIGAR） 可改變心臟代謝和細胞結(jié)局，心臟TIGAR的消融在壓力超負荷HF 模型中保留心肌能量和心臟功能[20]。心肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相互作用會引起心肌細胞損傷而導致HF，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的相互作用受到p53的調(diào)控，特異性敲除p53 會減少ERS 引起的線粒體損傷而保護心肌細胞[21]。Bax、Caspase-8、Caspase-3和p53 均是在細胞凋亡時表達明顯增加的促凋亡蛋白。在H2O2誘導的H9C2 心肌細胞凋亡實驗中[22]?？沟蛲鼋橘|(zhì)Bcl-2和Akt的表達實驗組較對照組減少，而促凋亡蛋白Bax、Caspase-8、Cleaved-Caspase-3和p53的表達增加，木犀草素預處理能夠逆轉(zhuǎn)該過程。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)MDM2基因的表達在該實驗中也明顯上調(diào)，MDM2基因與p53 相互作用能抑制其活化，而Akt 對MDM2基因的磷酸化作用又能增強MDM2基因的活性，這說明Akt-p53/MDM2 信號通路可能是木犀草素發(fā)揮抗HF 作用的分子機制之一。

3.2 木犀草素維持Ca2+的平衡

Ca2+平衡紊亂會引起心肌細胞的收縮-舒張功能失調(diào)并對心肌細胞造成損傷而促進HF的發(fā)生、發(fā)展。心肌梗死后HF的局部舒張功能障礙是梗死部位壁應力升高所致，其引起肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP 酶 （SERSA） 表達的下調(diào)和舒張期緩慢的Ca2+去除。研究表明，SERCA2a （一種依賴ATP的酶） 通過將心肌細胞中過多的Ca2+泵入肌漿網(wǎng)而維持心肌細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)。在HU 等[23]研究的HF大鼠模型中，木犀草素能夠明顯提高SERCA2a的表達和活性而增強心肌細胞的收縮性。心肌細胞內(nèi)Ca2+超載會致其凋亡，線粒體Ca2+單向轉(zhuǎn)運蛋白 （MCU） 、鈣調(diào)蛋白 （CaM）和Ca2+-Mg2+-ATPase 均參與心肌細胞內(nèi)Ca2+的調(diào)控，在低溫保存的大鼠心肌細胞中使用木犀草素預處理能夠降低MCU、CaM的濃度并增強Ca2+-Mg2+-ATPase 活性從而限制Ca2+進入，促進Ca2+排出[24]。木犀草素對心肌細胞內(nèi)Ca2+平衡的調(diào)控作用可能是其改善HF的機制之一。

4 木犀草素抗高血壓作用

暴露于氟化鈉的大鼠體各壓力檢測指標呈劑量依賴式增高，血管舒張因子一氧化氮NO 顯著降低[25]，提示氟化鈉促進高血壓的發(fā)生、發(fā)展。檢測發(fā)現(xiàn)這些小鼠體內(nèi)高級氧化蛋白質(zhì)產(chǎn)物 （AOPP） 、丙二醛 （MDA） 、蛋白質(zhì)羰基 （PC） 、H2O2等氧化應激標志物升高，而還原性谷胱甘肽 （GSH） 、谷胱甘肽氧化酶 （GPX） 、過氧化氫酶 （CAT） 、SOD 等抗氧化物質(zhì)明顯降低，提示氟化鈉致高血壓作用與其誘導大鼠體內(nèi)氧化應激反應有關(guān)。氧化應激及其上游信號分子促進抑制性G 蛋白 （Gia） 過表達參與自發(fā)性肺動脈高血壓的進展[26]。預防和治療腎內(nèi)氧化應激可以減輕2型糖尿病患者的高血壓[27]。抑制氧化應激和增強抗氧化防御體系可改善氟化鈉誘導的高血壓。研究還發(fā)現(xiàn)氟化鈉激活核轉(zhuǎn)錄因子 （NF-κB），而高血壓可引起NF-κB 激活，抑制NF-κB 通路的激活又可以改善小鼠體內(nèi)的肺動脈高壓[28]。組蛋白去甲基化酶通過上調(diào)NF-κB 促進慢性缺氧誘導的肺動脈高壓小鼠的肺動脈中平滑肌細胞的增殖和遷移[29]，其增殖遷移加速高血壓的病程。下調(diào)NF-κB的表達可減輕氟化鈉誘導的高血壓[30]。單獨使用氟化鈉可使血壓監(jiān)測值升高[31]，而木犀草素和氟化鈉共同給藥幾乎使血壓監(jiān)測值恢復到接近對照值，一氧化碳NO的生物利用度也顯著增加。另外，木犀草素可以通過提高SOD、CAT、GPX 等氧化酶并減少MDA、H2O2等氧化損傷介質(zhì)而減輕氧化應激，而氟化鈉誘導的NF-κB 上調(diào)同樣被木犀草素抑制，該研究結(jié)果表明木犀草素可以通過抑制氧化應激和NF-κB的激活而改善氟化鈉誘導的高血壓。

5 總結(jié)和展望

心血管疾病的復雜性和多機制性及與其他疾病的交融性勢必導致其治療困難。目前應用于臨床的治療心血管疾病的藥物并不能滿足治療需求，尋找一種新型、高效、經(jīng)濟、低毒、無副作用或副作用小的心血管保護藥物成為人們目前研究的重點。多項研究表明木犀草素對多種心血管疾病具有預防和治療效應，這使其應用于臨床防治心血管疾病成為可能。然而，目前對木犀草素的使用僅限于實驗研究，其臨床應用仍需進一步評估。