張華陽，張興，李仕聰，靳東輝，張鵬

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300070）

程序性死亡蛋白1（PD-1）途徑在調節(jié)對外部微生物的有效免疫應答所需的刺激信號與維持自身耐受所需的抑制信號之間的平衡中有著重要作用[1]。該途徑在腫瘤特異性T 細胞的免疫逃逸中也起著重要作用[2]。PD-1 是一種負性刺激表面受體，在活化的T 細胞上表達[3]。程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）和程序性死亡蛋白配體2（PD-L2）可以在腫瘤細胞或免疫細胞上表達，包括那些浸潤的腫瘤。PD-1/PD-L1途徑的激活導致細胞毒性T 細胞應答的抑制。抑制PD-1 與其配體的相互作用可顯著增強T 細胞的功能，進而增強抗腫瘤活性[4]。

1 免疫相關不良事件及致命不良事件

免疫檢查點抑制劑針對T 細胞而非腫瘤細胞，因此有可能用于抵抗一系列惡性腫瘤[5]。盡管PD-1/PD-L1 抑制劑徹底改變癌癥治療的傳統(tǒng)方法，但與單克隆抗體等傳統(tǒng)化學治療制劑比較，出現(xiàn)不同的免疫相關不良事件（immune-related adverse events,irAEs）。 接受免疫療法的患者中超過60% 最終會產(chǎn)生irAEs，這在理論上可以影響身體任何器官[6-7]，最常見的是皮膚和胃腸道，其次是肺、內分泌系統(tǒng)、肌肉骨骼、腎、神經(jīng)、血液和心血管。IrAEs 通常發(fā)生在治療早期，持續(xù)時間長、可控，但有時irAEs 可致治療中斷，甚至發(fā)生暴發(fā)性和致命不良事件（fatal adverse effects, FAE）[8]。

與細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（CTLA-4）比較，PD-1 抑制劑有著更小的FAE。PD-1 抑制劑最常見的FAE 是肺毒性死亡，其次是心臟毒性死亡、神經(jīng)毒性死亡和肝毒性死亡[8]。PD-1 抑制劑的FAE 發(fā)生率，可能與免疫抑制劑的劑量有相關性，PD-1 抑制劑的安全劑量為0.3 ～10.0 mg/kg[9]。與其他腫瘤干預措施相比，與免疫療法相關的FAE 發(fā)生率較小，為0.3% ～1.3%。這些往往在治療早期出現(xiàn)，在不同的方案中有不同的表現(xiàn)，并且經(jīng)常導致快速的臨床惡化。這些潛在的致命并發(fā)癥和早期治療癌癥的相關并發(fā)癥（發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、貧血癥等）對有效的多學科癌癥護理至關重要[8]。

1.1 皮膚

皮膚毒性表現(xiàn)是接受PD-1/PD-L1 藥物治療患者最常見的不良反應之一，不論患何種腫瘤，接受PD-1/PD-L1 藥物的患者中超過三分之一的會有不同程度的皮膚毒性反應出現(xiàn)[10-11]，如瘙癢、皮疹、濕疹、脫發(fā)、白癜風、銀屑病和黏膜扁平苔蘚，這些皮膚不良事件絕大多數(shù)是自限性的，可局部使用皮質類固醇、全身抗組胺治療，或無需治療，這些皮膚毒性反應的發(fā)生與免疫抑制劑的劑量無相關性[12]。

1.2 胃腸道

胃腸道毒性是使用免疫檢查點抑制劑后第二常見的irAEs。胃腸道最重要的irAEs 是腹瀉、腹痛、結腸炎、小腸結腸炎等[12-13]。PD-1 藥物的胃腸道副作用較小且嚴重程度較低[14]。腹瀉是服用免疫檢查點抑制劑患者最常報告的胃腸道癥狀。腹瀉的嚴重程度和發(fā)病率各不相同[5]。盡管與這些藥物相關的腹瀉通常是輕度或中度，但仍有少數(shù)患者（大多數(shù)研究中＜10%）患有嚴重腹瀉或危及生命[13]。藥物作用開始與胃腸道癥狀，尤其是腹瀉發(fā)作之間的間隔為1 ～32周，中位數(shù)為8 周[12]。當懷疑出現(xiàn)胃腸道的irAEs 時，應行常規(guī)的血液學和生化檢查、腹腔血清學檢查。建議行內鏡檢查（包括乙狀結腸鏡和食管胃十二指腸鏡檢查）以評估黏膜炎癥程度，行內鏡檢查的同時可從胃、十二指腸和結腸取得活檢樣本，以確定組織學炎癥變化，同時也排除巨細胞病毒性結腸炎[15]。

1.3 肺

有文章顯示，在接受PD-1/PD-L1 治療的患者中約有4% ～5% 患有肺炎[16-17]，PD-1/PD-L1 抑制劑可增加所有級別肺炎的風險[18]。在另一項臨床研究中，肺癌患者使用PD-1 抑制劑發(fā)生肺炎的概率更高[19]。可能的原因是肺癌患者使用免疫抑制劑更容易使肺部產(chǎn)生irAEs[18]。PD-1 相關性肺炎是一種非傳染性肺部炎癥，其特征是間質和肺泡浸潤，其表現(xiàn)復雜且不可預測，其癥狀是非特異性的，通常表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、呼吸急促和憋喘，并且該疾病傾向于比其他irAEs 更晚發(fā)生[9，16]。

如果高度懷疑肺炎，應進行常規(guī)胸部CT。不同類型的肺炎在影像學表現(xiàn)上有所不同，包括急性間質性肺炎、隱源性組織性肺炎、過敏性肺炎和非特異性間質性肺炎[17]。如果CT 掃描結果不確定，應進一步行支氣管鏡檢查，并行支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL），在這種情況下通常觀察到充滿淋巴細胞的BAL。若BAL 仍無法確定，經(jīng)支氣管活檢技術可顯示炎癥類型。事實上，免疫療法相關性肺炎的診斷仍然是一種排除性疾病的診斷，因為僅根據(jù)癥狀和影像學來區(qū)分常規(guī)社區(qū)獲得性肺炎十分困難[18]。若患者診斷為肺炎，應立即使用糖皮質激素，幾乎所有肺炎通過藥物治療得到改善和治愈。然而，有些病例存在惡化甚至致命的可能。難治病例目前僅限于吸煙和有吸煙史患者，在患有潛在肺病的患者中難治性肺炎更為常見[17]。

1.4 內分泌

內分泌改變是免疫檢查點抑制劑常見的irAEs 之一，甲狀腺和垂體在所有內分泌系統(tǒng)中最易受到影響[20]，原發(fā)性腎上腺皮質功能不全和胰島素缺乏型糖尿病的發(fā)生率相對較少[21]。大多數(shù)患者可無癥狀，或僅觀察到生化指標的改變，但也有可能出現(xiàn)危及患者生命安全的內分泌系統(tǒng)相關的irAEs。

1.5 垂體

垂體炎是一種罕見但可能危及生命的嚴重irAEs。PD-1 抑制劑，包括Nivolumab 和Pembrolizumab，引發(fā)的垂體炎發(fā)生率分別為0.5% 和1.1%，目前還沒有關于PD-L1 抑制劑引發(fā)垂體炎的數(shù)據(jù)[20]。老年患者和男性患者更常見垂體炎[22]。發(fā)生垂體炎的患者，最初的臨床癥狀并不顯著，可為突發(fā)性頭痛、疲勞等，垂體形態(tài)可能會隨著時間的推移而改變（即垂體增大，隨后是空蝶鞍），垂體功能部分或完全喪失，垂體的正常影像學圖像表現(xiàn)并不能排除垂體炎[23]。促腎上腺皮質激素、促甲狀腺激素和促性腺激素在垂體炎中受影響最大，皮質激素軸的長期衰竭也是嚴重后果[24]。

應仔細評估接受免疫檢查點抑制劑患者的垂體功能，發(fā)生垂體炎時，應當開始適當?shù)募に靥娲委?。皮質激素軸的失調通常是永久性的，需要永久的糖皮質激素替代療法，而促甲狀腺素軸和促性腺軸的失調可能是暫時的。建議對出現(xiàn)任何可疑癥狀的患者和所有發(fā)生促甲狀腺激素（TSH）缺陷的患者進行垂體炎的篩查[24]。此外，除常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能外，在開始治療前評估皮質醇和促腎上腺皮質激素水平，至少每2、3 個周期1 次。避免低估腎上腺功能不全[24]。

1.6 甲狀腺

使用PD-1 或PD-L1 抑制劑與原發(fā)性甲狀腺功能障礙的發(fā)生有密切關系，主要包括原發(fā)性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和無痛性甲狀腺炎，其中甲狀腺功能減退癥最為常見，其次是甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺炎[20]。在應用免疫療法的最初幾周內，早期可發(fā)生無痛性甲狀腺炎[25]。免疫療法可能增加診斷甲狀腺功能障礙的困難程度[20]?；颊咄ǔo癥狀，少數(shù)患者可能出現(xiàn)疲勞、便秘、體重增加、痙攣等癥狀。當懷疑出現(xiàn)甲狀腺功能減退時，應當測甲狀腺生化，包括TSH，游離T3和游離T4。如果TSH ≥10 IU 且T4和T3同時減少，則開始替代治療[26]。甲狀腺炎引起的甲狀腺功能亢進的持續(xù)時間通常很短，不需要額外的治療[20]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)的irAEs，包括腦膜炎、邊緣性腦炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、顱內多發(fā)性神經(jīng)病、肌無力綜合征和肌炎。其臨床表現(xiàn)大多數(shù)為非特異性表現(xiàn)，如頭暈、頭痛、味覺障礙、感覺障礙及周圍神經(jīng)病變。特異性表現(xiàn)為吉蘭巴雷綜合征、過敏性神經(jīng)病、肌無力等[27]。免疫檢查點抑制劑治療期間發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs 的中位時間為8 周（5 d 至19 周）[28]。當懷疑存在免疫相關神經(jīng)系統(tǒng)病變時，可行腰椎穿刺、肌電圖及檢測自身抗體[27]。目前尚未存在針對免疫相關神經(jīng)系統(tǒng)病變的標準治療方法，大多數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用時，應停止免疫治療，并開始使用激素，可明顯改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[27-28]。

2.1 心血管系統(tǒng)

免疫相關的心臟毒性事件被認為是irAEs 中罕見但致命的事件，其類型多種多樣，包括暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎、室上性和室性心律失常、心包疾病，甚至Takotsubo 樣心肌病[29]。呼吸困難、心悸和充血性心力衰竭是最常見的臨床表現(xiàn)。診斷通常依賴心臟生物標志物和影像學檢查，必要時行心內膜心肌活檢。免疫介導的心臟毒性其治療方案仍然有限，通常側重于免疫抑制[29]。

任何接受免疫療法的患者中，心肌炎的發(fā)生率＜1%[29]。免疫相關心肌炎的臨床表現(xiàn)因人而異，可包括無癥狀的心臟生物標志物升高、非特異性不適癥狀、或暴發(fā)性充血性心力衰竭和心源性休克。免疫相關性心肌炎患者幾乎均表現(xiàn)出心肌生物標志物的升高，如肌鈣蛋白和肌酸激酶升高，也有心電圖和超聲心動圖的異常表現(xiàn)，但異常表現(xiàn)并不總是存在[31]。任何形式的免疫相關心臟毒性患者的心血管病死率估計高達27%，心肌炎患者的病死率接近50%[30]。

當懷疑出現(xiàn)心血管毒性時，初步評估應包括詳細的病史和體格檢查，檢測心臟生物標志物（CK-MB、TNT）、BNP、NT-proBNP 以評估心肌，必要時行超聲心動圖、MRI 檢查[30]。目前診斷心肌炎金標準是心內膜下心肌活檢。在診斷出免疫相關性心肌炎后，可用高劑量類固醇激素對癥治療[32]。

2.2 輸注相關不良反應

與靶向藥物比較，PD-1/PD-L1 藥誘發(fā)的輸注反應非常罕見，在Ⅲ期研究中僅占irAEs 的1%[33]。有相關文獻已描述多種免疫抑制劑誘發(fā)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)和輸液反應[34]。在發(fā)生輸注相關不良反應時，可以用退熱藥對癥治療發(fā)熱、寒戰(zhàn)。在3 級輸液反應的情況下，可在發(fā)生超敏反應時靜脈輸注抗組胺藥和皮質類固醇藥物對癥治療[35]。

3 結語

免疫抑制劑顯著改變惡性腫瘤的預后，受益于免疫檢查點抑制劑的患者數(shù)量呈指數(shù)增長，在疾病控制和總體存活方面有良好前景，但同時也導致irAEs 甚至FAE 的出現(xiàn)。盡管這些irAEs 的癥狀通常易于控制，但有時也會對患者構成威脅，可導致治療中斷，甚至危及患者生命。所以在治療初期，就要強調對患者及家屬的宣教，讓其了解免疫療法與傳統(tǒng)治療手段的不同，有出現(xiàn)irAEs 可能，且有停用免疫抑制劑后免疫功能仍會受到影響的現(xiàn)象。抑制劑誘發(fā)的irAEs 與自身免疫性疾病，某些傳染病、內分泌疾病及器官特異性疾病相鑒別，應在治療前進行常規(guī)篩查，在免疫治療的初期階段開始關注可能發(fā)生的irAEs 癥狀，采取有效和精確的診斷和治療方法，以降低irAEs 的嚴重程度。不同臨床科室之間的互相溝通和配合是完成此項任務的關鍵，也是最小化irAEs 風險的關鍵。