沈 珠，曹國文，王 吉，潘 杰，施愛明，朱 珠

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 1藥劑科 2腫瘤科，江蘇蘇州 215004

肺癌是我國發(fā)病率最高的疾病之一，免疫治療是近年來肺癌治療的新手段、新策略，對于合并有基礎(chǔ)疾病或多種并發(fā)癥的患者，其治療需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作。本文中藥師參與2018年5月入院的1例非小細(xì)胞肺癌合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者的治療，對其造影劑、止血藥、阿片類藥物的使用進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對免疫治療的指征、不良反應(yīng)、與糖皮質(zhì)激素合并使用的相互作用進(jìn)行探討，為疑難患者的用藥安全、合理提供了保障。

臨床資料

患者，男，59歲，因“右肺癌伴腦轉(zhuǎn)移5月，咳嗽伴咯血加重1周”入院?；颊哂?018年5月起無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴少量咯血，無發(fā)熱，無胸悶氣促，無腹痛腹脹。于2018年5月7日在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診查CT示：右肺上葉尖段可見團(tuán)塊狀軟組織密度影，范圍約44 mm×31 mm ×55 mm；病灶邊緣可見分葉，其周圍可見多發(fā)毛刺及索條狀，其中部分條索牽拉胸膜；病灶周圍可見斑片模糊影及小結(jié)節(jié)?？v膈及右肺門多發(fā)增大淋巴結(jié)。結(jié)合影像學(xué)檢查考慮右肺尖段占位伴縱膈及右肺門淋巴結(jié)增大，考慮惡性病變。查顱腦磁共振示：右額葉異常信號灶，考慮轉(zhuǎn)移。氣管鏡檢查考慮右上肺癌可能；右上葉尖段遠(yuǎn)端活檢病理結(jié)果示慢性炎，小塊上皮呈低級別上皮內(nèi)瘤變。肺穿刺活檢、病理免疫組織化學(xué)檢查示低分化腺癌?；颊哂曳伟┌槟X轉(zhuǎn)移臨床診斷明確，基因檢測EGFR、ALK、ROS1均為野生型，二代測序檢測提示K-ras突變含量為19.01%。遂于2018年6月15日、7月7日、8月4日、8月27日以PP方案化療4程，具體為：培美曲塞1000 mg d1，順鉑40 mg d1～3；q3w。第4程化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，輸注血小板治療后好轉(zhuǎn)。后患者咯血、肺部感染嚴(yán)重，予鹽酸莫西沙星抗感染，查血提示血紅蛋白61 g/L，考慮咯血引起重度貧血，予輸注懸浮紅細(xì)胞后好轉(zhuǎn)?；颊哂?018年10月12日予替吉奧60 mg bid，q3w單藥治療，近1周患者咯血加重，為進(jìn)一步診治于10月23日收住入院。

入院情況神志清楚、精神尚可、勉強(qiáng)正常生活，無頭昏暈厥，偶有咳嗽，無腹痛腹脹，飲食睡眠尚可，大小便基本正常，近1年體質(zhì)量無明顯減輕，NRS評分2分。否認(rèn)有“高血壓、糖尿病”史，否認(rèn)有“肝炎、結(jié)核”病史。有“甲亢”史十余年，予口服他巴唑治療，甲亢控制穩(wěn)定，PP方案化療第4次后出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常：三碘甲狀腺原氨酸(T3)(0.62 ng/ml)、甲狀腺素(T4)(4.97 μg/dl)、游離甲狀腺素(FT4)(0.48 ng/ml)和促甲狀腺激素(0.16 μU/ml)水平降低，游離三碘甲狀腺原氨酸FT3(3.27 pg/ml)正常。經(jīng)藥物調(diào)整后甲功基本恢復(fù)正常。入院診斷：惡性腫瘤姑息性化學(xué)治療，右肺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。查體：體溫36.4℃，脈搏65次/min，呼吸16次/min，血壓123/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量60 kg，身高170 cm，體表面積1.65 m2，體質(zhì)量指數(shù)20.76 kg/m2。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.5×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.04×1012/L，血紅蛋白61 g/L，血小板計(jì)數(shù)464×109/L，淋巴細(xì)胞比率13.8%，中性粒細(xì)胞比率76.1%；血生化及電解質(zhì)：鈉139.8 mmol/L，鉀4.59 mmol/L，肌酐77 μmol/L，三酰甘油2.32 mmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U/L，C-反應(yīng)蛋白33.5 mg/L；腫瘤指標(biāo)：CEA 5.66 ng/ml，CA199 27.49 U/ml，CA125 10.63 U/ml，CA724 23.69 U/ml。

診療經(jīng)過入院完善相關(guān)檢查后，給予止血對癥處理，并行全院會(huì)診，討論甲亢患者能否做碘造影、止血處理方式及后續(xù)治療方案。行血管造影明確具體出血部位，做支氣管動(dòng)脈栓塞治療。栓塞術(shù)后咯血減少，但仍有咳嗽咯血，繼續(xù)止血，給予腸外營養(yǎng)對癥處理。使用帕博利單抗進(jìn)行治療，劑量為100 mg，用藥后患者無明顯不適。隨著疾病進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)背部疼痛，但拒絕阿片類鎮(zhèn)痛藥，加用非甾體類抗炎藥止痛。經(jīng)多次宣教后加用奧施康定止痛對癥處理。患者病情平穩(wěn)，出院等待下一周期使用程序性死亡受體- 1(programmed cell death protein- 1，PD- 1)抑制劑治療。用藥3次后，患者疾病進(jìn)展，經(jīng)對癥姑息治療后自動(dòng)出院。

討 論

碘造影劑的使用患者化療4次后出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常，經(jīng)口服甲巰咪唑10 mg qd后，除T3(0.89 nmol/L)略低于正常值，其余甲狀腺激素恢復(fù)正常。出現(xiàn)咯血致血紅蛋白降至61 g/L，必須做造影尋找出血部位以便外科干預(yù)。藥師建議：(1)對于必須使用含碘制劑進(jìn)行診斷的患者，為預(yù)防發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，在使用含碘制劑前，可每天給予甲巰咪唑10～20 mg和每天1 g高氯酸鹽，周期8～10 d。有功能自主性腺瘤或有潛在甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，如必須使用碘制劑時(shí)，需按照碘制劑在體內(nèi)停留的時(shí)間決定甲巰咪唑的使用療程[1- 4]。該患者目前已10 mg 甲巰咪唑口服中，可使用碘造影劑，造影結(jié)束后可復(fù)查甲狀腺功能。(2)需密切觀察患者的骨髓抑制情況，患者第4次化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)輸注血小板及對癥處理后好轉(zhuǎn)。對于既往發(fā)生過嚴(yán)重骨髓抑制的患者，藥師需詳細(xì)了解患者使用的有可能存在骨髓抑制的藥物，密切監(jiān)測血常規(guī)。甲巰咪唑有可能出現(xiàn)骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，通常發(fā)生在治療的最初幾周，但也可能在治療開始后數(shù)月以及再次治療時(shí)出現(xiàn)，因此醫(yī)生應(yīng)注意觀察是否有口腔炎、咽炎、發(fā)熱等粒細(xì)胞缺乏癥的癥狀。(3)對于使用何種造影劑，可根據(jù)各種離子型和非離子型造影劑的優(yōu)缺點(diǎn)及各種造影劑中碘的含量進(jìn)行選擇，非離子型造影劑因滲透壓較離子型造影劑低，且不良反應(yīng)小，生物安全性好，在血管顯影及經(jīng)血管顯影檢查時(shí)成為首選[3- 4]。在各種非離子型造影劑中，碘海醇(歐蘇、歐乃派克)中碘含量為300 mg/ml，碘克沙醇(威視派克)中碘含量為320 mg/ml，碘佛醇中碘含量為320 mg/ml，碘普羅胺(優(yōu)維顯370I)中含碘量為370 mg/ml。根據(jù)各種造影劑優(yōu)缺點(diǎn)及含碘量，藥師建議選用碘海醇(歐蘇)。

止血藥的使用支氣管咯血的原因是肺動(dòng)脈破裂，而非凝血酶的缺乏或纖溶亢進(jìn)，因此首選止血藥物為垂體后葉素，通過收縮血管平滑肌止血。該患者介入栓塞后仍存在少量咯血，分析原因可能為肺部腫瘤浸潤所致的毛細(xì)血管破裂、大量出血后引發(fā)纖溶亢進(jìn)，或腫瘤所致的高纖溶出血。行凝血指標(biāo)檢查示凝血酶原時(shí)間15.3 s延長，纖維蛋白原5.57 g/L升高，結(jié)合病因及實(shí)驗(yàn)室檢查，藥師建議：(1)給予不同作用機(jī)制的多種止血藥物，收縮血管平滑肌的垂體后葉素、降低毛細(xì)血管通透性的卡絡(luò)磺鈉和酚磺乙胺，以及抑制纖溶的氨甲苯酸，用藥11 d后患者咯血癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。(2)對于使用多種止血藥的腫瘤患者，應(yīng)監(jiān)測其血栓風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槭褂弥寡幒湍[瘤本身都是高危因素[5]，且該患者D-二聚體為4.39 μg/ml，對其進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估量表卡普里尼(Caprini)評分，得分3分，處于高危等級。因此咯血好轉(zhuǎn)后停掉止血藥，定期監(jiān)測凝血功能和D-二聚體，避免靜脈血栓的發(fā)生。

糖皮質(zhì)激素的使用Arbour等[6]研究中發(fā)現(xiàn)，在接受PD-(L)1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌的患者中，使用糖皮質(zhì)激素的患者明顯降低了治療效果。他們在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用過和未使用過糖皮質(zhì)激素的患者，對免疫療法的響應(yīng)率截然不同。使用過糖皮質(zhì)激素(≥10 mg強(qiáng)的松)的患者對免疫治療的總體響應(yīng)率是6%，而未使用糖皮質(zhì)激素(少于10 mg也被認(rèn)為是未使用，這個(gè)使用量在人體正常范圍內(nèi)，不會(huì)對臨床有影響)患者的總體響應(yīng)率是19%，差別非常明顯。研究者們發(fā)現(xiàn)，在PD-(L)1抑制劑治療的前30 d內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素的患者，免疫治療效果最好；在治療前的1～30 d內(nèi)使用過的患者，療效相對就差一些；而在起始治療時(shí)還在使用糖皮質(zhì)激素的患者，療效最差[7]。但是糖皮質(zhì)激素是治療癌癥眾多并發(fā)癥的重要手段。特別是糖皮質(zhì)激素被用來控制腫瘤的腦轉(zhuǎn)移，以及改善患者的疲勞、呼吸困難以及厭食等癥狀[8]。藥師建議：在準(zhǔn)備使用PD-(L)1抑制劑治療時(shí)，應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素。如在腫瘤治療期間出現(xiàn)需用激素處理的并發(fā)癥時(shí)，在免疫治療前應(yīng)逐步減少激素用量，以使免疫療法獲益最大。此外，有研究表明，當(dāng)免疫療法與化療聯(lián)合使用時(shí)，即使使用過糖皮質(zhì)激素，療效不會(huì)受明顯影響[9]。

免疫治療的應(yīng)用患者腫瘤進(jìn)展迅速，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療4次，替吉奧服用1療程后疾病仍進(jìn)展，且化療出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，三線治療不適宜再選化療。免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療和分子靶向治療后又一種能夠改善惡性腫瘤患者生存的手段[10- 11]。該患者經(jīng)基因檢測，程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)5%，腫瘤基因突變負(fù)荷高表達(dá)，DNA錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair，MMR)為d-MMR，可選用免疫治療。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治療期間有可能會(huì)產(chǎn)生一些特殊的不良反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse effects，irAEs)。其中內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)有甲減(發(fā)生率4%～9%)、甲亢(發(fā)生率2%～7%)[12- 13]。藥師建議：該患者雖有甲亢病史10余年，且在化療期間出現(xiàn)過甲減，但經(jīng)藥物調(diào)整后甲狀腺激素恢復(fù)至正常范圍，權(quán)衡利弊后建議可以選用PD- 1或PD-L1治療，治療期間監(jiān)測甲功。如在后續(xù)ICIs治療過程中出現(xiàn)irAEs，使用糖皮質(zhì)激素處理目前沒有證據(jù)表明會(huì)對療效產(chǎn)生負(fù)面效果[14]。但藥師仍建議激素的使用療程不宜過長，以免增加繼發(fā)感染的概率。

阿片類藥物使用的宣教國人對阿片類藥物認(rèn)識存在片面性的比例較高，部分患者即使有明顯疼痛也懼怕使用阿片類鎮(zhèn)痛藥，隨著癌癥無痛病房的推廣，藥師應(yīng)加強(qiáng)對患者的宣教工作。藥師建議：(1)對阿片類有抵觸情緒的患者，由疼痛專業(yè)藥師進(jìn)行宣教比護(hù)師宣教更合適，因?yàn)槿藛T的專業(yè)性，宣教內(nèi)容的專業(yè)化，更易讓患者產(chǎn)生信賴，從而接受正確的止痛治療，且能提高用藥的依從性。(2)宣教內(nèi)容應(yīng)專業(yè)化但通俗易懂，宣教時(shí)應(yīng)糾正患者幾個(gè)常見誤區(qū)，如阿片類藥物非常容易成癮，一旦使用就會(huì)上癮；服用阿片類藥物會(huì)縮短壽命，一定要等到疼痛無法忍耐時(shí)才使用止痛藥；靜脈用阿片類藥比口服阿片更有效，用了止痛藥物可能會(huì)影響治療效果等。(3)反復(fù)宣教的重要性：我們經(jīng)對比分析，多次正確的癌痛宣教，能明顯提高患者對止痛藥物的認(rèn)識，提高用藥依從性，降低疼痛評分。該患者經(jīng)規(guī)范化多次宣教后，按醫(yī)囑規(guī)律使用奧施康定10 mg q12h，疼痛控制穩(wěn)定，經(jīng)疼痛數(shù)字評分1～2分。

總之，藥物就是一把雙刃劍，既有治療作用也有不良反應(yīng)，治療有時(shí)候是存在矛盾的，權(quán)衡利弊很重要，但權(quán)衡利弊需要多學(xué)科的共同探討，這其中就體現(xiàn)了藥師對藥物療效及安全性分析的重要性，可充分發(fā)揮藥師的自身價(jià)值。